Rituximab-Wirksamkeit bei Myasthenia gravis (Verfeinern) (REFINE)

Einschlusskriterien:

A. Positiver serologischer Test auf Anti-AChR- oder Anti-MuSK-Antikörpertiter, wie beim Screening bestätigt (ein Wiederholungstest zulässig) und

Mindestens eines der folgenden:

i) – Anamnese abnormaler neuromuskulärer Übertragungstestergebnisse, nachgewiesen durch Einzelfaser-Elektromyographie oder wiederholte Nervenstimulation; oder ii)-Vorgeschichte eines positiven Anticholinesterase-Tests (z. B. Edrophoniumchlorid-Test); oder iii) – Der Patient zeigte eine Verbesserung der MG-Anzeichen unter oralen Cholinesterasehemmern, wie vom behandelnden Arzt beurteilt; oder iv)-Klinisches Syndrom, das mit einer MG-Diagnose übereinstimmt und nicht anderweitig durch eine andere Erkrankung erklärt werden kann. C. Klinische MGFA-Klassifikation Klasse II, III oder IV zum Zeitpunkt des Screenings und der Randomisierung.

D. MG-ADL-Score von 5 oder höher beim Screening und bei der Randomisierung, wobei > 50 % dieses Scores auf nicht-okulare Elemente zurückzuführen sind. e. QMG-Score von 11 oder höher beim Screening und bei der Randomisierung. F. Bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten, Studienbewertungen abzuschließen und zu Nachuntersuchungen zurückzukehren.

G. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings und für 12 Monate nach der letzten IP-Dosis mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode (Tabelle 1) anwenden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. H. Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (z. B. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie oder vollständige Hysterektomie) oder nicht postmenopausal sind (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache).

ich. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom ersten Tag an für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach der letzten IP-Dosis ein Kondom verwenden. Da es sich bei Kondomen für Männer nicht um eine hochwirksame Verhütungsmethode handelt, wird den Partnerinnen eines männlichen Probanden dringend empfohlen, während dieses Zeitraums ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem inakzeptablen Komplikationsrisiko aussetzen, die Bewertung des IP beeinträchtigen oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
2. Stillende oder schwangere Frauen oder Frauen, die beabsichtigen, jederzeit schwanger zu werden, beginnend mit der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) während des gesamten RCP plus 6 Monate nach der letzten IP-Dosis.
3. Anamnese von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von < 1 Jahr vor dem Screening oder jeglicher Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes mit einer schlechten Compliance verbunden ist.
4. Mitarbeiter vor Ort und deren Familienangehörige.
5. Derzeit durch behördliche oder richterliche Anordnung einer Institution verpflichtet.
6. Personen, bei denen ein angeborenes myasthenes Syndrom diagnostiziert wurde.
7. Bekannte Immundefizienzerkrankung, einschließlich einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
8. Thymektomie innerhalb von ≤ 12 Monaten vor dem Basisbesuch (Tag 1) oder geplante Thymektomie während der Dauer des RCP.

10. Erhalt der folgenden Medikamente oder Behandlungen jederzeit vor der Randomisierung:

1. Alemtuzumab (Lemtrada®, Campath®)
2. Gesamtlymphoidbestrahlung
3. Knochenmarktransplantation
4. T-Zell-Impftherapie
5. Natalizumab (Tysabri®) 10. Erhalt einer immunsuppressiven Behandlung (ausgenommen Kortikosteroide) zu JEDEM Zeitpunkt vor der Randomisierung (wie Azathioprin, Mycophenolatmofetil oder Mycophenolsäure, Cyclosporin (außer Augentropfen), Tacrolimus (außer topisch), Methotrexat, Cyclophosphamid, Tocilizumab (Actemra®), Belimumab 11 . Eingang innerhalb der 4 Wochen vor Tag 1:

A. Intravenöses Immunglobulin (IVIg) b. Plasmaaustausch (PLEX)-Behandlung 12. Aktuelle Verwendung von:

1. Prednison < 20 mg/Tag oder < 40 mg über einen Zeitraum von 2 Tagen (oder äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide)

2. Pyridostigmin > 480 mg/Tag oder instabile Dosis in den 2 Wochen vor Tag 1 13. Gleichzeitige/frühere Einschreibung in eine andere klinische Studie mit einer Prüfbehandlung innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Prüfbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Tag 1.

   14. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung. Die Verabreichung inaktivierter (abgetöteter) Impfstoffe ist akzeptabel. 15. Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf biologische Wirkstoffe in der Vorgeschichte oder bekannte Allergie gegen einen Bestandteil der IP-Formulierung. 16. Vorgeschichte wiederkehrender schwerwiegender Infektionen (die z. B. einen Krankenhausaufenthalt oder eine intravenöse Antibiotikagabe erforderlich machten).

   17. Innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Besuch: klinisch signifikante aktive Infektion, die antimikrobielle Medikamente erfordert, aber chronische Nagelinfektionen zulässt. 18. Nicht reseziertes Thymom (Hinweis: Probanden mit einem gutartigen Thymom, das > 1 Jahr vor dem Screening reseziert wurde, können sich einschreiben. Gutartig ist definiert als keine bekannten Metastasen und keine Ausbreitung in oder über die Kapsel hinaus bei pathologischer Untersuchung. Eine Bildgebung zur Beurteilung eines Thymoms muss vor der Randomisierung gemäß Behandlungsstandard durchgeführt worden sein. 19. Krebs in der Vorgeschichte, mit Ausnahme der folgenden:

A. In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, das vor dem Screening > 12 Monate lang mit kurativer Therapie mit offensichtlichem Erfolg behandelt wurde. b. Kutanes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, das vor dem Screening > 12 Monate lang mit offensichtlichem Erfolg mit einer kurativen Therapie behandelt wurde. c. Prostatakrebs, der > 3 Jahre vor dem Screening mit radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie mit heilender Absicht behandelt wurde und ohne bekanntes Wiederauftreten oder aktuelle Behandlung d. Bösartiges Thymom (d. h. Masaoka-Stadium ≥ IIa) > 5 Jahre vor dem Screening reseziert, ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung und ohne Therapie in den letzten 5 Jahren. Eine Bildgebung zur Beurteilung eines Thymoms muss vor der Randomisierung gemäß Behandlungsstandard durchgeführt worden sein 21. Spontane oder induzierte Abtreibung, Tot- oder Lebendgeburt oder Schwangerschaft ≤ 4 Wochen vor dem Screening.

22. Jede der folgenden Laboranomalien beim Screening (ein Wiederholungstest kann durchgeführt werden, um die Ergebnisse vor der Randomisierung innerhalb desselben Screening-Zeitraums zu bestätigen):

A. Erhöhte Leberenzyme (Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)). B. Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN (außer aufgrund des Gilbert-Syndroms) c. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 d. CD19+ B-Zellzahl < 40 Zellen/μL e. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,2 × 103 Zellen/μl f. Thrombozytenzahl < 75.000/μL (oder < 75 × 109/L) g. Hämoglobin < 8,0 g/dL h. Gesamt-Immunglobulin < 600 mg/dl 23. Positiver Test auf chronische Hepatitis-B-Infektion beim Screening, definiert als entweder (1) positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder (2) ein positiver Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) PLUS negativer Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBs) . Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind nur Probanden mit einem positiven Anti-HBs-Test oder einem positiven Anti-HBc-Test plus positivem Anti-HBs-Test und negativem HBsAg-Test. 24. Positiver Test auf Hepatitis-C-Virus-Antikörper. 25. Positiver HIV-Test. 26. Bluttransfusion innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder während des Screeningzeitraums.

27. Unfähigkeit zu lesen. 28. Vorgeschichte einer aktiven oder latenten Tuberkulose (TB) oder ein positiver QuantiFERON®-TB Gold-Test beim Screening, es sei denn, die Behandlung der Tuberkulose wurde gemäß den örtlichen Richtlinien abgeschlossen. Personen mit latenter Tuberkulose oder einem positiven QuantiFERON®-TB Gold-Test, die sich aktiv einer Tuberkulosebehandlung unterziehen, können sich anmelden, wenn sie mindestens einen Monat lang eine Tuberkulosebehandlung durchgeführt haben und beabsichtigen, die gesamte Tuberkulosebehandlung abzuschließen. Probanden mit einem unbestimmten QuantiFERON®-TB Gold-Testergebnis können sich anmelden, wenn ein wiederholter QuantiFERON®-TB Gold-Test negativ ist oder ein Tuberkulin-Hauttest negativ ist.