Rituksimabin tehokkuus MyasthEnia Gravisissa (REFINE) (REFINE)

Sisällyttämiskriteerit:

a. Positiivinen serologinen testi anti-AChR- tai anti-MuSK-vasta-ainetiittereille, kuten seulonnassa varmistettiin (yksi uusi testi sallittu), ja

Ainakin yksi seuraavista:

i)-Epänormaalien hermo-lihasvälitystestitulosten historia, jotka on osoitettu yhden kuidun elektromyografialla tai toistuvalla hermostimulaatiolla; tai ii) positiivinen antikoliiniesteraasitesti (esim. edrofoniumkloriditesti); tai iii) - Potilas osoitti paranemista MG-oireissa oraalisilla koliiniesteraasi-inhibiittoreilla, kuten hoitava lääkäri on arvioinut; tai iv) Kliininen oireyhtymä, joka on yhdenmukainen MG-diagnoosin kanssa ja jota ei selitetä muulla sairaudella. c. MGFA:n kliininen luokitus Luokka II, III tai IV seulonnan ja satunnaistamisen aikaan.

d. MG-ADL-pistemäärä 5 tai suurempi seulonnassa ja satunnaistuksessa, yli 50 % tästä pisteestä johtui muista kuin silmästä. e. QMG-pistemäärä 11 tai suurempi seulonnassa ja satunnaistuksessa. f. Halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa, suorittamaan tutkimusarvioinnit ja palaamaan seurantakäynneille.

g. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (taulukko 1) seulonnasta lähtien ja 12 kuukauden ajan viimeisen IP-annoksen jälkeen. Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. h. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (ts. molemminpuolinen munanjohdinsidonta, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai ne, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (määritelty 12 kuukautta ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä).

i. Steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä kondomia päivästä 1 alkaen tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan viimeisen IP-annoksen jälkeen. Koska miesten kondomi ei ole kovin tehokas ehkäisymenetelmä, on erittäin suositeltavaa, että myös miespuolisten tutkimushenkilöiden naispuoliset kumppanit käyttävät erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan asettaisi potilaalle ei-hyväksyttävän komplikaatioriskin, häiritsisi IP:n arviointia tai häiritsisi potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.
2. Imettävät tai raskaana olevat naaraat tai naiset, jotka aikovat tulla raskaaksi milloin tahansa, allekirjoittavat tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) koko RCP:n ajan plus 6 kuukautta viimeisen IP-annoksen jälkeen.
3. Aiempi huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö alle 1 vuoden aikana ennen seulontaa tai mikä tahansa tila, joka liittyy tutkijan arvioiden huonoon noudattamiseen.
4. Sivuston henkilökunta ja heidän perheenjäsenensä.
5. Tällä hetkellä sitoutunut toimielimeen virallisen tai tuomioistuimen määräyksen perusteella.
6. Potilaat, joilla on diagnosoitu synnynnäinen myasteeninen oireyhtymä.
7. Tunnettu immuunikatohäiriö, mukaan lukien ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
8. Themektomia ≤ 12 kuukauden sisällä ennen lähtötilanteen (päivä 1) käyntiä tai suunniteltu kateenpoistoleikkaus RCP:n aikana.

10. Seuraavien lääkkeiden tai hoitojen vastaanottaminen milloin tahansa ennen satunnaistamista:

1. Alemtutsumabi (Lemtrada®, Campath®)
2. Lymfaattinen kokonaissäteilytys
3. Luuytimensiirto
4. T-solurokotushoito
5. Natalitsumabi (Tysabri®) 10. MILLOIN immunosuppressiivisen hoidon (lukuun ottamatta kortikosteroideja) vastaanottaminen MILLOIN ajankohtana ennen satunnaistamista (kuten atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili tai mykofenolihappo, syklosporiini (paitsi silmätippa), takrolimuusi (paitsi paikallinen), metotreksaatti, syklofosfaatti®bimudi (Accilmabrabimumi (Benlysta®), ekulitsumabi (Soliris®), rituksimabi (MabThera®, Rituxan®), okrelitsumabi (Ocrevus®), ofatumumabi (Arzerra®), obinututsumabi (Gazyva®), inebilitsumabi tai mikä tahansa kokeellinen B-soluja tuhoava aine) 11 . Kuitti 4 viikon sisällä ennen päivää 1:

a. Laskimonsisäinen immunoglobuliini (IVIg) b. Plasmanvaihtohoito (PLEX) 12. Nykyinen käyttö:

1. Prednisoni < 20 mg/vrk tai < 40 mg 2 päivän aikana (tai vastaava annos muita kortikosteroideja)

2. Pyridostigmiini > 480 mg/vrk tai epävakaa annos 2 päivää ennen päivää 113. Samanaikainen/aiempi ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, johon sisältyy tutkimushoito 4 viikon tai 5 tutkimushoidon puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen päivää 1.

   14. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista. Inaktivoitujen (tapettujen) rokotteiden antaminen on hyväksyttävää. 15. Aiemmat vakavat allergiset tai anafylaktiset reaktiot biologisille aineille tai tiedossa oleva allergia jollekin IP-valmisteen komponentille. 16. Aiemmat toistuvat merkittävät infektiot (esim. sairaalahoitoa tai IV-antibiootteja vaativat).

   17. 2 viikon sisällä ennen seulontakäyntiä: kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, joka vaatii mikrobilääkitystä, mutta mahdollistaa krooniset kynsitulehdukset. 18. Leikkaamaton tymooma (Huomautus: koehenkilöt, joiden hyvänlaatuinen tymooma on leikattu > 1 vuosi ennen seulontaa, voivat ilmoittautua mukaan. Hyvänlaatuinen määritellään siten, että patologisessa tutkimuksessa ei tunneta etäpesäkkeitä eikä laajennusta kapseliin tai sen ulkopuolelle. Kuvaus tymooman arvioimiseksi on täytynyt suorittaa ennen satunnaistamista hoitostandardien mukaan). 19. Syövän historia, lukuun ottamatta seuraavia:

a. In situ kohdunkaulan karsinooma, jota hoidettiin ilmeisellä menestyksellä parantavalla hoidolla > 12 kuukauden ajan ennen seulontaa b. Ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä, jota on hoidettu ilmeisellä menestyksellä parantavalla hoidolla yli 12 kuukauden ajan ennen seulontaa c. Eturauhassyöpä, joka on hoidettu radikaalilla prostatektomialla tai sädehoidolla parantavalla tarkoituksella > 3 vuotta ennen seulontaa ja ilman tunnettua uusiutumista tai nykyistä hoitoa d. Pahanlaatuinen tymooma (esim. Masaoka-vaihe ≥ IIa) leikattiin yli 5 vuotta ennen seulontaa ilman merkkejä aktiivisesta sairaudesta eikä hoitoa ole saatu viimeisen 5 vuoden aikana. Tymooman arvioimiseksi kuvantaminen on täytynyt suorittaa ennen satunnaistamista hoitostandardien mukaan 21. Spontaani tai indusoitu abortti, kuolleena tai elävänä syntymä tai raskaus ≤ 4 viikkoa ennen seulontaa.

22. Mikä tahansa seuraavista laboratoriopoikkeavuuksista seulonnassa (yksi uusintatesti voidaan tehdä tulosten vahvistamiseksi ennen satunnaistamista saman seulontajakson aikana):

a. Kohonneet maksaentsyymiarvot (aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2,5 x normaalin yläraja (ULN)). b. Kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN (ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä) c. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 d. CD19+ B-solumäärä < 40 solua/μL e. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,2 × 103 solua/μl f. Verihiutaleiden määrä < 75 000/μL (tai < 75 × 109/l) g. Hemoglobiini < 8,0 g/dl h. Kokonaisimmunoglobuliini < 600 mg/dl 23. Positiivinen testi krooniselle hepatiitti B -infektiolle seulonnassa, joka määritellään joko (1) positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeniksi (HBsAg) tai (2) positiiviseksi hepatiitti B -ydinvasta-aineeksi (anti-HBc) PLUS negatiiviseksi hepatiitti B -pinnan vasta-aineeksi (anti-HBs) . Huomautus: Koehenkilöt, joilla on vain positiivinen anti-HBs tai positiivinen anti-HBc plus positiivinen anti-HBs ja negatiivinen HBsAg, voivat ilmoittautua. 24. Positiivinen testi hepatiitti C -viruksen vasta-aineelle. 25. Positiivinen HIV-testi. 26. Verensiirto 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai seulontajakson aikana.

27. Lukemattomuus. 28. Aiemmin aktiivinen tai piilevä tuberkuloosi (TB) tai positiivinen QuantiFERON®-TB Gold -testi seulonnassa, ellei tuberkuloosin hoitoa ole saatu päätökseen paikallisten ohjeiden mukaisesti. Koehenkilöt, joilla on piilevä tuberkuloosi tai positiivinen QuantiFERON®-TB Gold -testi, jotka ovat aktiivisesti tuberkuloosilääkityksen kohteena, voivat ilmoittautua mukaan, jos he ovat saaneet vähintään 1 kuukauden anti-TB-hoidon ja aikovat suorittaa koko anti-TB-hoidon. Koehenkilöt, joiden QuantiFERON®-TB Gold -testitulos on epämääräinen, voivat ilmoittautua, jos uusi QuantiFERON®-TB Gold -testi on negatiivinen tai tuberkuliini-ihotesti on negatiivinen.