Эффективность ритуксимаба при миастении (ОБНОВЛЕНИЕ) (REFINE)

Критерии включения:

а. Положительный серологический тест на титры анти-AChR или анти-MuSK антител, подтвержденные при скрининге (допускается одно повторное тестирование), и

Хотя бы одно из следующего:

i) - История аномальных результатов теста нервно-мышечной передачи, подтвержденных электромиографией одиночного волокна или повторяющейся стимуляцией нерва; или ii) - положительный тест на антихолинэстеразу в анамнезе (например, тест на хлорид эдрофония); или iii) - пациент продемонстрировал улучшение признаков миастении при приеме пероральных ингибиторов холинэстеразы по оценке лечащего врача; или iv) - клинический синдром, согласующийся с диагнозом миастении и не объясняемый другим заболеванием. в. Класс II, III или IV клинической классификации MGFA на момент скрининга и рандомизации.

д. Оценка MG-ADL 5 или выше при скрининге и при рандомизации, при этом > 50% этой оценки относится к неглазным предметам. е. Оценка QMG 11 или выше при скрининге и рандомизации. ф. Желание и способность соблюдать протокол, выполнять оценки исследования и возвращаться для последующих посещений.

г. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум один высокоэффективный метод контрацепции (таблица 1) с момента скрининга и в течение 12 месяцев после последней дозы IP. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. час Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые не являются хирургически стерильными (т.е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или те, кто не находится в постменопаузе (определяется как 12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины).

я. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать презерватив с 1-го дня на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы внутрибрюшинного введения. Поскольку мужской презерватив не является высокоэффективным методом контрацепции, настоятельно рекомендуется, чтобы партнерши испытуемого-мужчины также использовали высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода.

Критерий исключения:

1. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, подвергло бы пациента неприемлемому риску осложнений, помешало бы оценке IP или исказило бы интерпретацию безопасности пациента или результатов исследования.
2. Кормящие или беременные женщины или женщины, которые намереваются забеременеть в любое время с момента подписания формы информированного согласия (ICF) на протяжении всего RCP плюс 6 месяцев после последней дозы IP.
3. Злоупотребление наркотиками или алкоголем в анамнезе в течение < 1 года до скрининга или любое состояние, связанное с несоблюдением режима лечения, по оценке исследователя.
4. Персонал сайта и члены их семей.
5. В настоящее время помещен в учреждение в порядке служебного или судебного приказа.
6. Субъекты с диагнозом врожденный миастенический синдром.
7. Известное иммунодефицитное расстройство, включая инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
8. Тимэктомия в течение ≤ 12 месяцев до исходного визита (День 1) или запланированная тимэктомия в течение периода РХПГ.

10. Получение следующих лекарств или процедур в любое время до рандомизации:

1. Алемтузумаб (Лемтрада®, Кампат®)
2. Тотальное лимфоидное облучение
3. Пересадка костного мозга
4. Т-клеточная вакцинотерапия
5. Натализумаб (Тисабри®) 10. Получение ЛЮБОГО иммуносупрессивного лечения (за исключением кортикостероидов) в ЛЮБОЕ время до рандомизации (например, азатиоприн, микофенолата мофетил или микофеноловая кислота, циклоспорин (кроме глазных капель), такролимус (кроме местного), метотрексат, циклофосфамид, тоцилизумаб (Актемра®), белимумаб (Бенлиста®), Экулизумаб (Солирис®), ритуксимаб (Мабтера®, Ритуксан®), окрелизумаб (Окревус®), офатумумаб (Арзерра®), обинутузумаб (Газива®), инебилизумаб или любой экспериментальный агент, истощающий В-клетки) 11 . Получение в течение 4 недель до Дня 1:

а. Внутривенный иммуноглобулин (IVIg) b. Лечение плазмообменом (PLEX) 12. Текущее использование:

1. Преднизолон < 20 мг/день или < 40 мг в течение 2 дней (или эквивалентная доза других кортикостероидов)

2. Пиридостигмин > 480 мг/сут или нестабильная доза за 2 недели до 1-го дня 13. Одновременное/предыдущее участие в другом клиническом исследовании, включающем исследуемое лечение, в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше, до 1-го дня.

   14. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до рандомизации. Допустимо введение инактивированных (убитых) вакцин. 15. История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на биологические агенты или известная аллергия на любой компонент состава IP. 16. История рецидивирующих значительных инфекций (например, требующих госпитализации или внутривенного введения антибиотиков).

   17. В течение 2 недель до визита для скрининга: клинически значимая активная инфекция, требующая антимикробных препаратов, но допускающая хронические инфекции ногтей. 18. Нерезецированная тимома (Примечание: субъекты с доброкачественной тимомой, резецированной более чем за 1 год до скрининга, могут быть зачислены. Доброкачественность определяется как отсутствие известных метастазов и отсутствие распространения в капсулу или за ее пределы при патологоанатомическом исследовании. Визуализация для оценки тимомы должна быть выполнена до рандомизации в соответствии со стандартом лечения). 19. История рака, за исключением следующего:

а. Карцинома шейки матки in situ лечилась с очевидным успехом лечебной терапией в течение > 12 месяцев до скрининга b. Кожная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома успешно лечится лечебной терапией в течение > 12 месяцев до скрининга c. Рак предстательной железы, пролеченный радикальной простатэктомией или лучевой терапией с излечивающей целью более чем за 3 года до скрининга и без известного рецидива или текущего лечения d. Злокачественная тимома (т. Стадия Масаока ≥ IIa), резекция > 5 лет до скрининга без признаков активного заболевания и без лечения в течение предыдущих 5 лет. Визуализация для оценки тимомы должна быть выполнена до рандомизации в соответствии со стандартом медицинской помощи 21. Самопроизвольный или искусственный аборт, мертворождение или живорождение, беременность ≤ 4 недель до скрининга.

22. Любая из следующих лабораторных аномалий при скрининге (может быть проведен один повторный тест для подтверждения результатов до рандомизации в течение того же периода скрининга):

а. Повышенные ферменты печени (аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН)). б. Общий билирубин > 1,5 × ВГН (за исключением синдрома Жильбера) c. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 45 мл/мин/1,73 м2 д. Количество CD19+ B-клеток < 40 клеток/мкл e. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) < 1,2 × 103 клеток/мкл f. Количество тромбоцитов < 75 000/мкл (или < 75 × 109/л) г. Гемоглобин < 8,0 г/дл ч. Общий иммуноглобулин < 600 мг/дл 23. Положительный результат теста на хроническую инфекцию гепатита В при скрининге, определяемый как (1) положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или (2) положительный результат ядерных антител к гепатиту В (анти-HBc) ПЛЮС отрицательный результат поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs) . Примечание. Право на участие имеют субъекты с положительным результатом только на анти-HBs или положительный результат на анти-HBc плюс положительный результат на анти-HBs и отрицательный результат на HBsAg. 24. Положительный тест на антитела к вирусу гепатита С. 25. Положительный тест на ВИЧ. 26. Переливание крови в течение 4 недель до скрининга или во время скринингового периода.

27. Неумение читать. 28. Наличие в анамнезе активного или латентного туберкулеза (ТБ) или положительный тест QuantiFERON®-TB Gold при скрининге, за исключением случаев, когда лечение туберкулеза было завершено в соответствии с местными рекомендациями. Субъекты с латентным ТБ или положительным результатом теста QuantiFERON®-TB Gold, которые активно принимают противотуберкулезное лечение, могут зарегистрироваться, если они прошли как минимум 1 месяц противотуберкулезного лечения и намереваются пройти полный курс противотуберкулезного лечения. Субъекты с неопределенным результатом теста QuantiFERON®-TB Gold могут зарегистрироваться, если повторный тест QuantiFERON®-TB Gold дает отрицательный результат или кожный туберкулиновый тест является отрицательным.