Efficacité du rituximab dans la myasthénie grave (REFINE) (REFINE)

Critère d'intégration:

un. Test sérologique positif pour les titres d'anticorps anti-AChR ou anti-MuSK tel que confirmé lors du dépistage (un nouveau test autorisé), et

Au moins un des éléments suivants :

i)- Antécédents de résultats anormaux aux tests de transmission neuromusculaire démontrés par électromyographie monofibre ou stimulation nerveuse répétitive ; ou ii)-Antécédents de test anticholinestérasique positif (par exemple, test au chlorure d'édrophonium); ou iii) - Le patient a démontré une amélioration des signes de MG avec les inhibiteurs de la cholinestérase par voie orale, telle qu'évaluée par le médecin traitant ; ou iv) -Syndrome clinique compatible avec un diagnostic de MG, et non autrement expliqué par une autre affection. c. Classe de classification clinique MGFA II, III ou IV au moment du dépistage et de la randomisation.

d. Score MG-ADL de 5 ou plus lors du dépistage et de la randomisation avec > 50 % de ce score attribué à des éléments non oculaires. e. Score QMG de 11 ou plus au dépistage et à la randomisation. F. Volonté et capable de se conformer au protocole, de compléter les évaluations de l'étude et de revenir pour des visites de suivi.

g. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace (tableau 1) à partir du moment du dépistage et pendant 12 mois après la dernière dose d'IP. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. h. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire, ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou celles qui ne sont pas ménopausées (définies comme 12 mois sans menstruation sans cause médicale alternative).

je. Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif à partir du jour 1 pendant toute la durée de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose d'IP. Étant donné que le préservatif masculin n'est pas une méthode de contraception hautement efficace, il est fortement recommandé que les partenaires féminines d'un sujet masculin de l'étude utilisent également une méthode de contraception hautement efficace tout au long de cette période.

Critère d'exclusion:

1. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque inacceptable de complications, interférerait avec l'évaluation de l'IP ou confondrait l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
2. Femmes allaitantes ou enceintes, ou femmes qui ont l'intention de devenir enceintes à tout moment après avoir signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) tout au long du RCP plus 6 mois après la dernière dose d'IP.
3. Antécédents d'abus de drogue ou d'alcool dans l'année précédant le dépistage, ou toute condition associée à une mauvaise observance, selon le jugement de l'investigateur.
4. Le personnel du site et les membres de leur famille.
5. Actuellement interné dans une institution par voie d'ordonnance officielle ou judiciaire.
6. Sujets diagnostiqués avec des syndromes myasthéniques congénitaux.
7. Trouble d'immunodéficience connu, y compris l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
8. Thymectomie dans les ≤ 12 mois précédant la visite de référence (jour 1) ou thymectomie planifiée pendant la durée du RCP.

10. Réception des médicaments ou traitements suivants à tout moment avant la randomisation :

1. Alemtuzumab (Lemtrada®, Campath®)
2. Irradiation lymphoïde totale
3. Greffe de moelle osseuse
4. Thérapie de vaccination par lymphocytes T
5. Natalizumab (Tysabri®) 10. Réception de TOUT traitement immunosuppresseur (à l'exception des corticostéroïdes) à TOUT moment avant la randomisation (comme l'azathioprine, le mycophénolate mofétil ou l'acide mycophénolique, la cyclosporine (sauf collyre), le tacrolimus (sauf topique), le méthotrexate, le cyclophosphamide, le tocilizumab (Actemra®), le belimumab 11 . Réception dans les 4 semaines précédant le jour 1 :

un. Immunoglobuline intraveineuse (IgIV) b. Traitement par échange plasmatique (PLEX) 12. Utilisation actuelle de :

1. Prednisone < 20 mg/jour ou < 40 mg sur une période de 2 jours (ou dose équivalente d'autres corticostéroïdes)

2. Pyridostigmine > 480 mg/jour ou dose instable dans les 2 semaines précédant le Jour 1 13. Inscription simultanée / précédente dans une autre étude clinique impliquant un traitement expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du traitement expérimental, selon la plus longue, avant le jour 1.

   14. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation. L'administration de vaccins inactivés (tués) est acceptable. 15. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves aux agents biologiques ou allergie connue à l'un des composants de la formulation IP. 16. Antécédents d'infections importantes récurrentes (p. ex., nécessitant une hospitalisation ou des antibiotiques IV).

   17. Dans les 2 semaines précédant la visite de dépistage : infection active cliniquement significative nécessitant une médication antimicrobienne mais permettant des infections chroniques des ongles. 18. Thymome non réséqué (Remarque : les sujets présentant un thymome bénin réséqué > 1 an avant le dépistage peuvent s'inscrire. La forme bénigne est définie comme l'absence de métastases connues et l'absence d'extension dans ou au-delà de la capsule à l'examen anatomopathologique. L'imagerie pour évaluer le thymome doit avoir été réalisée avant la randomisation selon la norme de soins). 19. Antécédents de cancer, à l'exception des cas suivants :

un. Carcinome in situ du col de l'utérus traité avec un succès apparent avec un traitement curatif pendant > 12 mois avant le dépistage b. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané traité avec un succès apparent avec un traitement curatif pendant > 12 mois avant le dépistage c. Cancer de la prostate traité par prostatectomie radicale ou radiothérapie à visée curative > 3 ans avant le dépistage et sans récidive connue ni traitement en cours d. Thymome malin (c.-à-d. Stade Masaoka ≥ IIa) réséqué > 5 ans avant le dépistage sans signe de maladie active et aucun traitement reçu au cours des 5 années précédentes. L'imagerie pour évaluer le thymome doit avoir été réalisée avant la randomisation selon la norme de soins 21. Avortement spontané ou provoqué, naissance morte ou vivante, ou grossesse ≤ 4 semaines avant le dépistage.

22. L'une des anomalies de laboratoire suivantes lors du dépistage (un test répété peut être effectué pour confirmer les résultats avant la randomisation au cours de la même période de dépistage) :

un. Enzymes hépatiques élevées (aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN)). b. Bilirubine totale > 1,5 × LSN (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert) c. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 45 mL/min/1,73 m2 j. Nombre de lymphocytes B CD19+ < 40 cellules/μL e. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,2 × 103 cellules/μl f. Numération plaquettaire < 75 000/μL (ou < 75 × 109/L) g. Hémoglobine < 8,0 g/dL h. Immunoglobuline totale < 600 mg/dL 23. Test positif pour l'infection chronique par l'hépatite B au moment du dépistage, défini comme (1) un antigène de surface de l'hépatite B positif (HBsAg) ou (2) un anticorps de base de l'hépatite B positif (anti-HBc) PLUS un anticorps de surface de l'hépatite B négatif (anti-HBs) . Remarque : Les sujets avec un anti-HBs positif uniquement, ou un anti-HBc positif plus un anti-HBs positif et un HBsAg négatif, sont éligibles pour s'inscrire. 24. Test positif pour les anticorps du virus de l'hépatite C. 25. Test VIH positif. 26. Transfusion sanguine dans les 4 semaines précédant le dépistage ou pendant la période de dépistage.

27. Incapacité à lire. 28. Antécédents de tuberculose (TB) active ou latente, ou test QuantiFERON®-TB Gold positif lors du dépistage, sauf si le traitement de la tuberculose a été achevé conformément aux directives locales. Les sujets atteints de tuberculose latente ou d'un test QuantiFERON®-TB Gold positif qui suivent activement un traitement antituberculeux peuvent s'inscrire s'ils ont terminé au moins 1 mois de traitement antituberculeux et ont l'intention de terminer le traitement antituberculeux complet. Les sujets dont le résultat du test QuantiFERON®-TB Gold est indéterminé peuvent s'inscrire si un nouveau test QuantiFERON®-TB Gold est négatif ou si un test cutané à la tuberculine est négatif.