Eficacia de Rituximab EN Miastenia Gravis (REFINE) (REFINE)

Criterios de inclusión:

a. Prueba serológica positiva para títulos de anticuerpos anti-AChR o anti-MuSK según lo confirmado en la selección (se permite una nueva prueba), y

Al menos uno de los siguientes:

i)-Historia de resultados anormales en las pruebas de transmisión neuromuscular demostrados por electromiografía de fibra única o estimulación nerviosa repetitiva; o ii)-Historia de prueba de anticolinesterasa positiva (p. ej., prueba de cloruro de edrofonio); o iii) el paciente demostró una mejoría en los signos de MG con los inhibidores orales de la colinesterasa, según lo evaluado por el médico tratante; o iv)-Síndrome clínico consistente con un diagnóstico de MG, y no explicado de otro modo por otra condición. C. Clasificación clínica de MGFA Clase II, III o IV en el momento de la selección y la aleatorización.

d. Puntuación MG-ADL de 5 o más en la selección y en la aleatorización con > 50 % de esta puntuación atribuida a elementos no oculares. mi. Puntuación QMG de 11 o más en la selección y en la aleatorización. F. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo, completar las evaluaciones del estudio y regresar para las visitas de seguimiento.

gramo. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo (Tabla 1) desde el momento de la selección y durante 12 meses después de la dosis final de IP. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. H. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o aquellas que no son posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa).

i. Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón desde el Día 1 durante la duración del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de IP. Debido a que el condón masculino no es un método anticonceptivo altamente efectivo, se recomienda enfáticamente que las parejas femeninas de un sujeto de estudio masculino también usen un método anticonceptivo altamente efectivo durante este período.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, pondría al paciente en un riesgo inaceptable de complicaciones, interferiría con la evaluación del IP o confundiría la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
2. Mujeres lactantes o embarazadas, o mujeres que tengan la intención de quedar embarazadas en cualquier momento desde la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) durante todo el RCP más 6 meses después de la última dosis de IP.
3. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol dentro de < 1 año antes de la selección, o cualquier condición asociada con un cumplimiento deficiente según lo juzgue el investigador.
4. Personal del sitio y sus familiares.
5. Actualmente internado en una institución por orden oficial o judicial.
6. Sujetos diagnosticados de síndromes miasténicos congénitos.
7. Trastorno de inmunodeficiencia conocido, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Timectomía dentro de ≤ 12 meses antes de la visita inicial (Día 1) o timectomía planificada durante la duración del RCP.

10. Recibir los siguientes medicamentos o tratamientos en cualquier momento antes de la aleatorización:

1. Alemtuzumab (Lemtrada®, Campath®)
2. Irradiación linfoide total
3. Transplante de médula osea
4. terapia de vacunación de células T
5. Natalizumab (Tysabri®) 10. Recibir CUALQUIER tratamiento inmunosupresor (excepto corticosteroides) en CUALQUIER momento antes de la aleatorización (como azatioprina, micofenolato mofetilo o ácido micofenólico, ciclosporina (excepto colirio), tacrolimus (excepto tópico), metotrexato, ciclofosfamida, tocilizumab (Actemra®), belimumab 11 . Recibo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1:

a. Inmunoglobulina intravenosa (IVIg) b. Tratamiento de intercambio de plasma (PLEX) 12. Uso actual de:

1. Prednisona < 20 mg/día o < 40 mg durante un período de 2 días (o dosis equivalente de otros corticosteroides)

2. Piridostigmina > 480 mg/día o dosis inestable en las 2 semanas previas al Día 1 13. Inscripción simultánea/previa en otro estudio clínico que involucre un tratamiento en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas del tratamiento en investigación, lo que sea más largo, antes del Día 1.

   14. Recepción de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización. La administración de vacunas inactivadas (muertas) es aceptable. 15. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a agentes biológicos o alergia conocida a cualquier componente de la formulación IP. dieciséis. Antecedentes de infecciones significativas recurrentes (p. ej., que requieren hospitalización o antibióticos por vía intravenosa).

   17. Dentro de las 2 semanas previas a la visita de selección: infección activa clínicamente significativa que requiere medicación antimicrobiana pero permite infecciones crónicas de las uñas. 18. Timoma no resecado (Nota: los sujetos con un timoma benigno resecado > 1 año antes de la selección pueden inscribirse. Benigno se define como ausencia de metástasis conocidas y ausencia de extensión dentro o más allá de la cápsula en el examen anatomopatológico. Las imágenes para evaluar el timoma deben haberse realizado antes de la aleatorización según el estándar de atención). 19 Antecedentes de cáncer, excepto por lo siguiente:

a. Carcinoma in situ del cuello uterino tratado con éxito aparente con terapia curativa durante > 12 meses antes de la selección b. Carcinoma cutáneo de células basales o de células escamosas tratado con éxito aparente con terapia curativa durante > 12 meses antes de la selección c. Cáncer de próstata tratado con prostatectomía radical o radioterapia con intención curativa > 3 años antes de la detección y sin recurrencia conocida o tratamiento actual d. Timoma maligno (es decir, Estadio de Masaoka ≥ IIa) resecado > 5 años antes de la selección sin evidencia de enfermedad activa y sin tratamiento recibido durante los 5 años anteriores. Las imágenes para evaluar el timoma deben haberse realizado antes de la aleatorización según el estándar de atención 21. Aborto espontáneo o inducido, nacido muerto o vivo, o embarazo ≤ 4 semanas antes de la selección.

22. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio en la selección (se puede realizar una prueba repetida para confirmar los resultados antes de la aleatorización dentro del mismo período de selección):

a. Enzimas hepáticas elevadas (aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 × límite superior normal (LSN)). b. Bilirrubina total > 1,5 × ULN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert) c. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 45 ml/min/1,73 m2 d. Recuento de células B CD19+ < 40 células/μL e. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,2 × 103 células/μl f. Recuento de plaquetas < 75 000/μL (o < 75 × 109/L) g. Hemoglobina < 8,0 g/dL h. Inmunoglobulina total < 600 mg/dL 23. Prueba positiva para infección crónica por hepatitis B en la selección, definida como (1) antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg) o (2) un anticuerpo central de hepatitis B positivo (anti-HBc) MÁS anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo (anti-HBs) . Nota: Los sujetos con anti-HBs positivo solamente, o anti-HBc positivo más anti-HBs positivo y HBsAg negativo, son elegibles para inscribirse. 24 Prueba positiva para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C. 25 Prueba de VIH positiva. 26 Transfusión de sangre dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o durante el período de selección.

27. Incapacidad para leer. 28 Historial de tuberculosis (TB) activa o latente, o una prueba QuantiFERON®-TB Gold positiva en la selección, a menos que se haya completado el tratamiento para la tuberculosis según las pautas locales. Los sujetos con TB latente o una prueba QuantiFERON®-TB Gold positiva que están activamente en tratamiento antituberculoso pueden inscribirse si han completado al menos 1 mes de tratamiento antituberculoso y tienen la intención de completar el ciclo completo de tratamiento antituberculoso. Los sujetos con un resultado indeterminado de la prueba QuantiFERON®-TB Gold pueden inscribirse si una prueba repetida de QuantiFERON®-TB Gold es negativa o una prueba cutánea de la tuberculina es negativa.