Eficácia do Rituximabe na Miastenia Gravis (REFINE) (REFINE)

Critério de inclusão:

a. Teste sorológico positivo para títulos de anticorpos anti-AChR ou anti-MuSK conforme confirmado na triagem (um reteste permitido) e

Pelo menos um dos seguintes:

i)-História de resultados anormais de testes de transmissão neuromuscular demonstrados por eletromiografia de fibra única ou estimulação nervosa repetitiva; ou ii)-História de teste de anticolinesterase positivo (por exemplo, teste de cloreto de edrofônio); ou iii)-Paciente demonstrou melhora nos sinais de MG em uso de inibidores da colinesterase oral, conforme avaliação do médico assistente; ou iv)-Síndrome clínica compatível com o diagnóstico de MG e não explicada por outra condição. c. Classificação clínica MGFA Classe II, III ou IV no momento da triagem e randomização.

d. Pontuação MG-ADL de 5 ou mais na triagem e na randomização com > 50% dessa pontuação atribuída a itens não oculares. e. Pontuação QMG de 11 ou superior na triagem e na randomização. f. Disposto e capaz de cumprir o protocolo, concluir as avaliações do estudo e retornar para consultas de acompanhamento.

g. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz (Tabela 1) desde o momento da triagem e por 12 meses após a dose final de IP. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. h. As mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou aquelas que não estão na pós-menopausa (definidas como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa).

eu. Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo desde o Dia 1 durante o estudo e por 3 meses após a última dose de IP. Como o preservativo masculino não é um método contraceptivo altamente eficaz, é altamente recomendável que as parceiras de um sujeito masculino do estudo também usem um método contraceptivo altamente eficaz durante esse período.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição que, na opinião do investigador, coloque o paciente em risco inaceitável de complicações, interfira na avaliação do IP ou confunda a interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
2. Mulheres lactantes ou grávidas, ou mulheres que pretendem engravidar a qualquer momento desde a assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE) ao longo do RCP mais 6 meses após a última dose de IP.
3. História de abuso de drogas ou álcool dentro de < 1 ano antes da triagem, ou qualquer condição associada a baixa adesão conforme julgado pelo investigador.
4. Funcionários do site e seus familiares.
5. Atualmente internado em instituição por ordem oficial ou judicial.
6. Indivíduos diagnosticados com síndromes miastênicas congênitas.
7. Doença de imunodeficiência conhecida, incluindo infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
8. Timectomia dentro de ≤ 12 meses antes da consulta inicial (Dia 1) ou timectomia planejada durante a duração do RCP.

10. Recebimento dos seguintes medicamentos ou tratamentos a qualquer momento antes da randomização:

1. Alemtuzumabe (Lemtrada®, Campath®)
2. Irradiação linfoide total
3. Transplante de medula óssea
4. Terapia de vacinação com células T
5. Natalizumabe (Tysabri®) 10. Recebimento de QUALQUER tratamento imunossupressor (excluindo corticosteróides) em QUALQUER momento antes da randomização (como Azatioprina, Micofenolato mofetil ou ácido micofenólico, Ciclosporina (exceto colírio), Tacrolimus (exceto tópico), Metotrexato, Ciclofosfamida, Tocilizumabe (Actemra®), Belimumabe (Benlysta®), Eculizumabe (Soliris®), rituximabe (MabThera®, Rituxan®), ocrelizumabe (Ocrevus®), ofatumumabe (Arzerra®), obinutuzumabe (Gazyva®), inebilizumabe ou qualquer agente experimental de depleção de células B) 11 . Recebimento nas 4 semanas anteriores ao Dia 1:

a. Imunoglobulina intravenosa (IVIg) b. Tratamento de troca de plasma (PLEX) 12. Uso atual de:

1. Prednisona < 20 mg/dia ou < 40 mg em um período de 2 dias (ou dose equivalente de outros corticosteroides)

2. Piridostigmina > 480 mg/dia ou dose instável nas 2 semanas anteriores ao Dia 1 13. Inscrição simultânea/anterior em outro estudo clínico envolvendo um tratamento experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do tratamento experimental, o que for mais longo, antes do Dia 1.

   14. Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da randomização. A administração de vacinas inativadas (mortas) é aceitável. 15. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a agentes biológicos ou alergia conhecida a qualquer componente da formulação IP. 16. História de infecções significativas recorrentes (por exemplo, requerendo hospitalização ou antibióticos IV).

   17. Dentro de 2 semanas antes da visita de triagem: infecção ativa clinicamente significativa que requer medicação antimicrobiana, mas permite infecções crônicas nas unhas. 18. Timoma não ressecado (Nota: indivíduos com timoma benigno ressecado > 1 ano antes da triagem podem se inscrever. Benigno é definido como nenhuma metástase conhecida e nenhuma extensão dentro ou além da cápsula no exame patológico. A imagem para avaliar o timoma deve ter sido realizada antes da randomização de acordo com o padrão de atendimento). 19. Histórico de câncer, exceto o seguinte:

a. Carcinoma in situ do colo do útero tratado com aparente sucesso com terapia curativa por > 12 meses antes da triagem b. Carcinoma basocelular ou espinocelular cutâneo tratado com aparente sucesso com terapia curativa por > 12 meses antes da triagem c. Câncer de próstata tratado com prostatectomia radical ou radioterapia com intenção curativa > 3 anos antes da triagem e sem recorrência conhecida ou tratamento atual d. Timoma maligno (i.e. Estágio Masaoka ≥ IIa) ressecado > 5 anos antes da triagem sem evidência de doença ativa e nenhuma terapia recebida nos 5 anos anteriores. A imagem para avaliar o timoma deve ter sido realizada antes da randomização de acordo com o padrão de atendimento 21. Aborto espontâneo ou induzido, natimorto ou nascido vivo, ou gravidez ≤ 4 semanas antes da triagem.

22. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais na triagem (uma repetição do teste pode ser realizada para confirmar os resultados antes da randomização dentro do mesmo período de triagem):

a. Enzimas hepáticas elevadas (aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 × limite superior do normal (LSN)). b. Bilirrubina total > 1,5 × LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert) c. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 45 mL/min/1,73 m2 D. Contagem de células B CD19+ < 40 células/μL e. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,2 × 103 células/μl f. Contagem de plaquetas < 75.000/μL (ou < 75 × 109/L) g. Hemoglobina < 8,0 g/dL h. Imunoglobulina total < 600 mg/dL 23. Teste positivo para infecção crônica por hepatite B na triagem, definido como (1) antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg) ou (2) anticorpo de núcleo de hepatite B positivo (anti-HBc) MAIS anticorpo de superfície de hepatite B negativo (anti-HBs) . Nota: Indivíduos com anti-HBs positivo apenas, ou anti-HBc positivo mais anti-HBs positivo e HBsAg negativo, são elegíveis para inscrição. 24. Teste positivo para anticorpo do vírus da hepatite C. 25. Teste de HIV positivo. 26. Transfusão de sangue dentro de 4 semanas antes da triagem ou durante o período de triagem.

27. Incapacidade de ler. 28. Histórico de tuberculose ativa ou latente (TB) ou teste QuantiFERON®-TB Gold positivo na triagem, a menos que o tratamento para tuberculose tenha sido concluído de acordo com as diretrizes locais. Indivíduos com TB latente ou teste QuantiFERON®-TB Gold positivo que estão ativamente em tratamento anti-TB podem se inscrever se tiverem completado pelo menos 1 mês de tratamento anti-TB e pretendem completar o curso completo de tratamento anti-TB. Indivíduos com um resultado indeterminado do teste QuantiFERON®-TB Gold podem se inscrever se uma repetição do QuantiFERON®-TB Gold for negativa ou um teste cutâneo de tuberculina for negativo.