Rituximab Werkzaamheid BIJ MyasthEnia Gravis (VERFIJNEN) (REFINE)

Inclusiecriteria:

A. Positieve serologische test voor anti-AChR- of anti-MuSK-antilichaamtiters zoals bevestigd bij screening (één hertest toegestaan), en

Ten minste een van de volgende:

i) Geschiedenis van abnormale resultaten van neuromusculaire transmissietests aangetoond door enkelvoudige vezelelektromyografie of herhaalde zenuwstimulatie; of ii) - Geschiedenis van positieve anticholinesterase-test (bijv. Edrofoniumchloride-test); of iii)-Patiënt vertoonde verbetering in MG-symptomen op orale cholinesteraseremmers, zoals beoordeeld door de behandelend arts; of iv) - Klinisch syndroom dat overeenkomt met een diagnose van MG en niet anderszins wordt verklaard door een andere aandoening. C. MGFA klinische classificatie klasse II, III of IV op het moment van screening en randomisatie.

D. MG-ADL-score van 5 of hoger bij screening en bij randomisatie waarbij > 50% van deze score wordt toegeschreven aan niet-oculaire items. e. QMG-score van 11 of hoger bij screening en bij randomisatie. F. Bereid en in staat om zich aan het protocol te houden, studiebeoordelingen af ​​te ronden en terug te komen voor vervolgbezoeken.

G. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (tabel 1) vanaf het moment van screening en gedurende 12 maanden na de laatste dosis IP. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. H. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (dwz bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak).

i. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten vanaf dag 1 een condoom gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis IP. Omdat mannencondoom geen zeer effectieve anticonceptiemethode is, wordt ten zeerste aanbevolen dat vrouwelijke partners van een mannelijke proefpersoon gedurende deze periode ook een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een onaanvaardbaar risico op complicaties zou geven, de evaluatie van het IP zou verstoren of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verwarren.
2. Zogende of zwangere vrouwen, of vrouwen die op elk moment zwanger willen worden vanaf het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) gedurende de RCP plus 6 maanden na de laatste dosis IP.
3. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen < 1 jaar voorafgaand aan de screening, of een aandoening die verband houdt met slechte therapietrouw, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
4. Sitepersoneel en hun gezinsleden.
5. Momenteel op ambtelijk of gerechtelijk bevel aan een instelling verbonden.
6. Proefpersonen gediagnosticeerd met aangeboren myasthenische syndromen.
7. Bekende immunodeficiëntiestoornis, waaronder infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
8. Thymectomie binnen ≤ 12 maanden voorafgaand aan het basisbezoek (dag 1) of geplande thymectomie tijdens de duur van de RCP.

10. Ontvangst van de volgende medicijnen of behandelingen op enig moment voorafgaand aan randomisatie:

1. Alemtuzumab (Lemtrada®, Campath®)
2. Totale lymfoïde bestraling
3. Beenmerg transplantatie
4. Therapie met T-celvaccinatie
5. Natalizumab (Tysabri®) 10. Ontvangst van ELKE immunosuppressieve behandeling (exclusief corticosteroïden) op ELK moment voorafgaand aan randomisatie (zoals azathioprine, mycofenolaatmofetil of mycofenolzuur, ciclosporine (behalve oogdruppels), tacrolimus (behalve lokaal), methotrexaat, cyclofosfamide, tocilizumab (Actemra®), belimumab 11 . Ontvangst binnen de 4 weken voorafgaand aan Dag 1:

A. Intraveneus immunoglobuline (IVIg) b. Plasma-uitwisseling (PLEX) behandeling 12. Huidig ​​gebruik van:

1. Prednison < 20 mg/dag of < 40 mg gedurende een periode van 2 dagen (of equivalente dosis van andere corticosteroïden)

2. Pyridostigmine > 480 mg/dag of onstabiele dosis in de 2 weken voorafgaand aan Dag 1 13. Gelijktijdige/eerdere deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksbehandeling binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van wat het langst is, vóór dag 1.

   14. Ontvangst van een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Toediening van geïnactiveerde (gedode) vaccins is acceptabel. 15. Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op biologische agentia of bekende allergie voor een bestanddeel van de IP-formulering. 16. Geschiedenis van terugkerende significante infecties (bijv. waarvoor ziekenhuisopname of intraveneuze antibiotica nodig was).

   17. Binnen 2 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek: klinisch significante actieve infectie die antimicrobiële medicatie vereist, maar chronische nagelinfecties toelaat. 18. Niet-gereseceerd thymoom (Opmerking: proefpersonen met een goedaardig thymoom die meer dan 1 jaar voorafgaand aan de screening zijn gereseceerd, kunnen zich inschrijven. Benigne wordt gedefinieerd als geen bekende metastasen en geen uitbreiding in of voorbij het kapsel bij pathologisch onderzoek. Beeldvorming om te evalueren op thymoom moet zijn uitgevoerd voorafgaand aan randomisatie volgens zorgstandaard). 19. Geschiedenis van kanker, met uitzondering van het volgende:

A. In situ cervixcarcinoom met schijnbaar succes behandeld met curatieve therapie gedurende > 12 maanden voorafgaand aan screening b. Cutaan basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom behandeld met schijnbaar succes met curatieve therapie gedurende > 12 maanden voorafgaand aan screening c. Prostaatkanker behandeld met radicale prostatectomie of bestraling met curatieve intentie > 3 jaar voorafgaand aan screening en zonder bekend recidief of huidige behandeling d. Kwaadaardig thymoom (d.w.z. Masaoka-stadium ≥ IIa) > 5 jaar voorafgaand aan de screening gereseceerd zonder bewijs van actieve ziekte en geen therapie ontvangen gedurende de voorgaande 5 jaar. Beeldvorming ter evaluatie van thymoom moet zijn uitgevoerd voorafgaand aan randomisatie volgens zorgstandaard 21. Spontane of geïnduceerde abortus, doodgeboorte of levendgeborene, of zwangerschap ≤ 4 weken voorafgaand aan de screening.

22. Een van de volgende laboratoriumafwijkingen bij screening (één herhalingstest kan worden uitgevoerd om de resultaten te bevestigen voorafgaand aan randomisatie binnen dezelfde screeningperiode):

A. Verhoogde leverenzymen (aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT) > 2,5 × bovengrens van normaal (ULN)). B. Totaal bilirubine > 1,5 × ULN (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert) c. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 d. Aantal CD19+ B-cellen < 40 cellen/μL e. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,2 × 103 cellen/μl f. Aantal bloedplaatjes < 75.000/μl (of < 75 × 109/l) g. Hemoglobine < 8,0 g/dL uur. Totaal immunoglobuline < 600 mg/dL 23. Positieve test voor chronische hepatitis B-infectie bij screening, gedefinieerd als ofwel (1) positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of (2) een positief hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) PLUS negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs) . Opmerking: proefpersonen met alleen een positieve anti-HBs of een positieve anti-HBc plus positieve anti-HBs en negatieve HBsAg komen in aanmerking voor inschrijving. 24. Positieve test op hepatitis C-virusantilichaam. 25. Positieve hiv-test. 26. Bloedtransfusie binnen 4 weken voorafgaand aan de screening of tijdens de screeningsperiode.

27. Onvermogen om te lezen. 28. Voorgeschiedenis van actieve of latente tuberculose (tbc), of een positieve QuantiFERON®-TB Gold-test bij screening, tenzij de behandeling voor tuberculose is voltooid volgens de lokale richtlijnen. Proefpersonen met latente tuberculose of een positieve QuantiFERON®-TB Gold-test die actief anti-tbc-behandeling ondergaan, kunnen zich inschrijven als ze ten minste 1 maand anti-tbc-behandeling hebben voltooid en van plan zijn de volledige anti-tbc-behandeling af te ronden. Proefpersonen met een onbepaald QuantiFERON®-TB Gold-testresultaat kunnen zich inschrijven als een herhaalde QuantiFERON®-TB Gold-test negatief is of een tuberculinehuidtest negatief is.