Efficacia del Rituximab NELLA Miastenia Gravis (REFINE) (REFINE)

Criterio di inclusione:

UN. Test sierologico positivo per titoli anticorpali anti-AChR o anti-MuSK come confermato allo screening (è consentito un nuovo test) e

Almeno uno dei seguenti:

i)-Storia di risultati anormali dei test di trasmissione neuromuscolare dimostrati dall'elettromiografia a fibra singola o dalla stimolazione nervosa ripetitiva; o ii)-Storia di test anticolinesterasico positivo (ad es. test all'edrofonio cloruro); o iii)-Il paziente ha dimostrato un miglioramento dei segni della MG con gli inibitori orali della colinesterasi, come valutato dal medico curante; o iv)-sindrome clinica coerente con una diagnosi di MG e non altrimenti spiegata da un'altra condizione. C. Classificazione clinica MGFA Classe II, III o IV al momento dello screening e della randomizzazione.

D. Punteggio MG-ADL pari o superiore a 5 allo screening e alla randomizzazione con > 50% di questo punteggio attribuito a elementi non oculari. e. Punteggio QMG pari o superiore a 11 allo screening e alla randomizzazione. F. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo, completare le valutazioni dello studio e tornare per le visite di follow-up.

G. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (Tabella 1) dal momento dello screening e per 12 mesi dopo la dose finale di IP. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. H. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o quelle che non sono in postmenopausa (definite come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa).

io. I maschi non sterilizzati sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo dal giorno 1 per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di IP. Poiché il preservativo maschile non è un metodo contraccettivo altamente efficace, si raccomanda vivamente che anche le partner di sesso femminile di un soggetto maschio dello studio utilizzino un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a un rischio inaccettabile di complicanze, interferirebbe con la valutazione dell'IP o confonderebbe l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
2. Donne in allattamento o in gravidanza o donne che intendono iniziare una gravidanza in qualsiasi momento dalla firma del modulo di consenso informato (ICF) durante il RCP più 6 mesi dopo l'ultima dose di IP.
3. Storia di abuso di droghe o alcol entro <1 anno prima dello screening o qualsiasi condizione associata a scarsa compliance secondo il giudizio dello sperimentatore.
4. Personale del sito e loro familiari.
5. Attualmente affidato a un'istituzione per ordine ufficiale o giudiziario.
6. Soggetti con diagnosi di sindromi miasteniche congenite.
7. Disturbo da immunodeficienza noto, inclusa l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. Timectomia entro ≤ 12 mesi prima della visita basale (giorno 1) o timectomia pianificata durante la durata del RCP.

10. Ricezione dei seguenti farmaci o trattamenti in qualsiasi momento prima della randomizzazione:

1. Alemtuzumab (Lemtrada®, Campath®)
2. Irradiazione linfoide totale
3. Trapianto di midollo osseo
4. Terapia vaccinale con cellule T
5. Natalizumab (Tysabri®) 10. Ricezione di QUALSIASI trattamento immunosoppressivo (esclusi i corticosteroidi) in QUALSIASI momento prima della randomizzazione (come azatioprina, micofenolato mofetile o acido micofenolico, ciclosporina (eccetto collirio), tacrolimus (eccetto topico), metotrexato, ciclofosfamide, tocilizumab (Actemra®), Belimumab (Benlysta®), Eculizumab (Soliris®), rituximab (MabThera®, Rituxan®), ocrelizumab (Ocrevus®), ofatumumab (Arzerra®), obinutuzumab (Gazyva®), inebilizumab o qualsiasi agente sperimentale di deplezione delle cellule B) 11 . Ricevimento entro le 4 settimane prima del Giorno 1:

UN. Immunoglobulina endovenosa (IVIg) b. Trattamento di plasmaferesi (PLEX) 12. Uso attuale di:

1. Prednisone < 20 mg/die o < 40 mg in un periodo di 2 giorni (o dose equivalente di altri corticosteroidi)

2. Piridostigmina > 480 mg/giorno o dose instabile nelle 2 settimane precedenti il ​​Giorno 1 13. Iscrizione concomitante/precedente a un altro studio clinico che prevede un trattamento sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite del trattamento sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima del Giorno 1.

   14. Ricevimento di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione. La somministrazione di vaccini inattivati ​​(uccisi) è accettabile. 15. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad agenti biologici o allergia nota a qualsiasi componente della formulazione IP. 16. Storia di infezioni significative ricorrenti (p. es., che richiedono il ricovero in ospedale o antibiotici EV).

   17. Entro 2 settimane prima della visita di screening: infezione attiva clinicamente significativa che richiede farmaci antimicrobici ma consente infezioni croniche delle unghie. 18. Timoma non resecato (Nota: i soggetti con un timoma benigno resecato > 1 anno prima dello screening possono iscriversi. Benigno è definito come nessuna metastasi nota e nessuna estensione dentro o oltre la capsula all'esame patologico. L'imaging da valutare per il timoma deve essere stato eseguito prima della randomizzazione secondo lo standard di cura). 19. Storia di cancro, ad eccezione di quanto segue:

UN. Carcinoma in situ della cervice trattato con apparente successo con terapia curativa per > 12 mesi prima dello screening b. Carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose trattato con apparente successo con terapia curativa per > 12 mesi prima dello screening c. Cancro alla prostata trattato con prostatectomia radicale o radioterapia con intento curativo > 3 anni prima dello screening e senza recidiva nota o trattamento in corso d. Timoma maligno (es. Stadio Masaoka ≥ IIa) resecato > 5 anni prima dello screening senza evidenza di malattia attiva e nessuna terapia ricevuta nei 5 anni precedenti. L'imaging da valutare per il timoma deve essere stato eseguito prima della randomizzazione secondo lo standard di cura 21. Aborto spontaneo o indotto, parto morto o vivo o gravidanza ≤ 4 settimane prima dello screening.

22.Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio allo screening (può essere eseguito un test ripetuto per confermare i risultati prima della randomizzazione nello stesso periodo di screening):

UN. Enzimi epatici elevati (aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 × limite superiore della norma (ULN)). B. Bilirubina totale > 1,5 × ULN (a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert) c. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 45 mL/min/1,73 m2 d. Conta delle cellule B CD19+ < 40 cellule/μL e. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,2 × 103 cellule/μl f. Conta piastrinica < 75.000/μL (o < 75 × 109/L) g. Emoglobina < 8,0 g/dL h. Immunoglobuline totali < 600 mg/dL 23. Test positivo per l'infezione da epatite B cronica allo screening, definito come (1) antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o (2) anticorpo core dell'epatite B positivo (anti-HBc) PIÙ anticorpo di superficie dell'epatite B negativo (anti-HBs) . Nota: solo i soggetti con un anti-HBs positivo o un anti-HBc positivo più un anti-HBs positivo e un HBsAg negativo sono idonei all'arruolamento. 24. Test positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C. 25. Test HIV positivo. 26. Trasfusione di sangue entro 4 settimane prima dello screening o durante il periodo di screening.

27. Incapacità di leggere. 28. Storia di tubercolosi attiva o latente (TBC) o test QuantiFERON®-TB Gold positivo allo screening, a meno che il trattamento per la tubercolosi non sia stato completato secondo le linee guida locali. I soggetti con TB latente o un test QuantiFERON®-TB Gold positivo che sono attivamente in trattamento anti-TB possono iscriversi se hanno completato almeno 1 mese di trattamento anti-TB e intendono completare l'intero ciclo di trattamento anti-TB. I soggetti con un risultato indeterminato del test QuantiFERON®-TB Gold possono iscriversi se un test QuantiFERON®-TB Gold ripetuto è negativo o un test cutaneo alla tubercolina è negativo.