Rituximabs effektivitet I MyasthEnia Gravis (FIND) (REFINE)

Inklusionskriterier:

en. Positiv serologisk test for anti-AChR- eller anti-MuSK-antistoftitre som bekræftet ved screening (én gentest tilladt), og

Mindst én af følgende:

i)-Historie om unormale neuromuskulære transmissionstestresultater påvist ved enkeltfiber elektromyografi eller gentagen nervestimulering; eller ii)-Historie for positiv anticholinesterase-test (f.eks. edrophoniumchlorid-test); eller iii)-Patienten viste forbedring i MG-tegn på orale kolinesterasehæmmere, som vurderet af den behandlende læge; eller iv)-Klinisk syndrom i overensstemmelse med en diagnose af MG og ikke på anden måde forklaret af en anden tilstand. c. MGFA klinisk klassifikation Klasse II, III eller IV på tidspunktet for screening og randomisering.

d. MG-ADL score på 5 eller højere ved screening og ved randomisering med > 50 % af denne score tilskrevet ikke-okulære genstande. e. QMG-score på 11 eller højere ved screening og ved randomisering. f. Villig og i stand til at overholde protokollen, gennemføre undersøgelsesvurderinger og vende tilbage til opfølgningsbesøg.

g. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode (tabel 1) fra screeningstidspunktet og i 12 måneder efter den sidste dosis af IP. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. h. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller dem, der ikke er postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag).

jeg. Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge kondom fra dag 1 i hele undersøgelsens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis IP. Fordi mandligt kondom ikke er en yderst effektiv præventionsmetode, anbefales det kraftigt, at kvindelige partnere til en mandlig forsøgsperson også bruger en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville sætte patienten i en uacceptabel risiko for komplikationer, forstyrre evalueringen af ​​IP eller forvirre fortolkningen af ​​patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.
2. Ammende eller gravide kvinder eller kvinder, der har til hensigt at blive gravide, når som helst efter at have underskrevet den informerede samtykkeformular (ICF) under hele RCP plus 6 måneder efter sidste dosis af IP.
3. Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug inden for < 1 år før screening, eller enhver tilstand forbundet med dårlig compliance som vurderet af investigator.
4. Stedets personale og deres familiemedlemmer.
5. I øjeblikket forpligtet til en institution i form af en officiel eller retslig ordre.
6. Forsøgspersoner diagnosticeret med medfødte myastheniske syndromer.
7. Kendt immundefektsygdom, herunder human immundefektvirus (HIV) infektion.
8. Thymektomi inden for ≤ 12 måneder før baseline (dag 1) besøg eller planlagt thymektomi under RCP'ens varighed.

10. Modtagelse af følgende medicin eller behandlinger til enhver tid før randomisering:

1. Alemtuzumab (Lemtrada®, Campath®)
2. Total lymfoid bestråling
3. Knoglemarvstransplantation
4. T-celle vaccinationsterapi
5. Natalizumab (Tysabri®) 10. Modtagelse af ENHVER immunsuppressiv behandling (undtagen kortikosteroider) på ethvert tidspunkt før randomisering (såsom Azathioprin, Mycophenolatmofetil eller Mycophenolsyre, Cyclosporin (undtagen øjendråber), Tacrolimus (undtagen topisk), Methotrexat, Cyclophosphamabide, (Belimtemizrabamid®), (Benlysta®), Eculizumab (Soliris®), rituximab (MabThera®, Rituxan®), ocrelizumab (Ocrevus®), ofatumumab (Arzerra®), obinutuzumab (Gazyva®), inebilizumab eller ethvert eksperimentelt B-celle-nedbrydende middel) 11 . Kvittering inden for 4 uger før dag 1:

en. Intravenøst ​​immunglobulin (IVIg) b. Plasmaudvekslingsbehandling (PLEX) 12. Nuværende anvendelse af:

1. Prednison < 20 mg/dag eller < 40 mg over en 2-dages periode (eller tilsvarende dosis af andre kortikosteroider)

2. Pyridostigmin > 480 mg/dag eller ustabil dosis i de 2 uger før dag 1 13. Samtidig/tidligere optagelse i et andet klinisk studie, der involverer en forsøgsbehandling inden for 4 uger eller 5 halveringstider af forsøgsbehandlingen, alt efter hvad der er længst, før dag 1.

   14. Modtagelse af en levende svækket vaccine inden for 4 uger før randomisering. Administration af inaktiverede (dræbte) vacciner er acceptabel. 15. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner over for biologiske midler eller kendt allergi over for enhver komponent i IP-formuleringen. 16. Anamnese med tilbagevendende betydelige infektioner (f.eks. kræver hospitalsindlæggelse eller IV-antibiotika).

   17. Inden for 2 uger før screeningsbesøget: klinisk signifikant aktiv infektion, der kræver antimikrobiel medicin, men som tillader kroniske negleinfektioner. 18. Ikke-reseceret tymom (Bemærk: forsøgspersoner med et benignt tymom resekeret > 1 år før screening kan tilmeldes. Benign er defineret som ingen kendte metastaser og ingen forlængelse ind i eller ud over kapslen ved patologisk undersøgelse. Billeddiagnostik for at vurdere for tymom skal være udført før randomisering efter standardbehandling). 19. Anamnese med kræft, bortset fra følgende:

en. In situ carcinom i livmoderhalsen behandlet med tilsyneladende succes med helbredende terapi i > 12 måneder før screening b. Kutan basalcelle- eller pladecellecarcinom behandlet med tilsyneladende succes med helbredende terapi i > 12 måneder før screening c. Prostatacancer behandlet med radikal prostatektomi eller strålebehandling med helbredende hensigt > 3 år før screening og uden kendt tilbagefald eller aktuel behandling d. Ondartet tymom (dvs. Masaoka-stadium ≥ IIa) resekeret > 5 år før screening uden tegn på aktiv sygdom og ingen behandling modtaget i løbet af de foregående 5 år. Billeddiagnostik for at evaluere for tymom skal være udført før randomisering i henhold til standardbehandling 21. Spontan eller induceret abort, død eller levende fødsel eller graviditet ≤ 4 uger før screening.

22. Enhver af følgende laboratorieabnormiteter ved screening (en gentagelsestest kan udføres for at bekræfte resultater inden randomisering inden for samme screeningsperiode):

en. Forhøjede leverenzymer (aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 × øvre normalgrænse (ULN)). b. Total bilirubin > 1,5 × ULN (medmindre det skyldes Gilberts syndrom) c. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 d. CD19+ B-celletal < 40 celler/μL e. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,2 × 103 celler/μl f. Blodpladetal < 75.000/μL (eller < 75 × 109/L) g. Hæmoglobin < 8,0 g/dL time. Samlet immunglobulin < 600 mg/dL 23. Positiv test for kronisk hepatitis B-infektion ved screening, defineret som enten (1) positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller (2) et positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) PLUS negativt hepatitis B-overfladeantistof (anti-HBs) . Bemærk: Individer med kun en positiv anti-HBs eller en positiv anti-HBc plus positiv anti-HBs og negativ HBsAg er berettiget til at tilmelde sig. 24. Positiv test for hepatitis C virus antistof. 25. Positiv HIV-test. 26. Blodtransfusion inden for 4 uger før screening eller under screeningsperioden.

27. Manglende evne til at læse. 28. Anamnese med aktiv eller latent tuberkulose (TB) eller en positiv QuantiFERON®-TB Gold-test ved screening, medmindre behandling for tuberkulose blev afsluttet i henhold til lokale retningslinjer. Forsøgspersoner med latent TB eller en positiv QuantiFERON®-TB Gold-test, som er aktivt i anti-TB-behandling, kan tilmelde sig, hvis de har gennemført mindst 1 måneds anti-TB-behandling og har til hensigt at gennemføre hele forløbet af anti-TB-behandling. Forsøgspersoner med et ubestemt QuantiFERON®-TB Gold-testresultat kan tilmeldes, hvis en gentagen QuantiFERON®-TB Gold er negativ, eller en tuberkulin-hudtest er negativ.