Rituximabs effektivitet I MyasthEnia Gravis (FIND) (REFINE)

Inklusjonskriterier:

en. Positiv serologisk test for anti-AChR- eller anti-MuSK-antistofftitere som bekreftet ved screening (en ny test tillatt), og

Minst ett av følgende:

i)-Historie om unormale testresultater for nevromuskulær overføring demonstrert ved enkeltfiberelektromyografi eller repeterende nervestimulering; eller ii)-Historie for positiv antikolinesterasetest (f.eks. edrofoniumkloridtest); eller iii)-pasienten viste forbedring i MG-tegn på orale kolinesterasehemmere, vurdert av den behandlende legen; eller iv)-Klinisk syndrom forenlig med en diagnose av MG, og ikke på annen måte forklart av en annen tilstand. c. MGFA klinisk klassifisering klasse II, III eller IV på tidspunktet for screening og randomisering.

d. MG-ADL-score på 5 eller høyere ved screening og ved randomisering med > 50 % av denne poengsummen tilskrevet ikke-okulære gjenstander. e. QMG-score på 11 eller høyere ved screening og ved randomisering. f. Villig og i stand til å overholde protokollen, gjennomføre studievurderinger og returnere for oppfølgingsbesøk.

g. Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode (tabell 1) fra tidspunktet for screening og i 12 måneder etter den siste dosen av IP. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder. h. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller de som ikke er postmenopausale (definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak).

Jeg. Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke kondom fra dag 1 i løpet av studien og i 3 måneder etter siste dose IP. Fordi mannlig kondom ikke er en svært effektiv prevensjonsmetode, anbefales det på det sterkeste at kvinnelige partnere til en mannlig studieperson også bruker en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil sette pasienten i en uakseptabel risiko for komplikasjoner, forstyrre evalueringen av IP eller forvirre tolkningen av pasientsikkerhet eller studieresultater.
2. Ammende eller gravide kvinner, eller kvinner som har til hensikt å bli gravide når som helst fra å signere skjemaet for informert samtykke (ICF) gjennom RCP pluss 6 måneder etter siste dose av IP.
3. Historie med narkotika- eller alkoholmisbruk innen < 1 år før screening, eller enhver tilstand assosiert med dårlig etterlevelse, vurdert av etterforskeren.
4. Ansatte på stedet og deres familiemedlemmer.
5. For tiden forpliktet til en institusjon i form av offisiell eller rettslig ordre.
6. Personer diagnostisert med medfødte myasteniske syndromer.
7. Kjent immunsviktforstyrrelse, inkludert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
8. Tymektomi innen ≤ 12 måneder før baseline (dag 1) besøk eller planlagt tymektomi under varigheten av RCP.

10. Mottak av følgende medisiner eller behandlinger når som helst før randomisering:

1. Alemtuzumab (Lemtrada®, Campath®)
2. Total lymfoid bestråling
3. Beinmargstransplantasjon
4. T-celle vaksinasjonsterapi
5. Natalizumab (Tysabri®) 10. Mottak av ENHVER immunsuppressiv behandling (unntatt kortikosteroider) når som helst før randomisering (som Azathioprin, Mycophenolate mofetil eller Mycophenolic acid, Cyclosporine (unntatt øyedråper), Takrolimus (unntatt topisk), Metotreksat, Cyklofosfamid®, Belimtemizrabamid®, Tociltemizrabamid. (Benlysta®), Eculizumab (Soliris®), rituximab (MabThera®, Rituxan®), ocrelizumab (Ocrevus®), ofatumumab (Arzerra®), obinutuzumab (Gazyva®), inebilizumab eller et hvilket som helst eksperimentelt B-celle-depleterende middel) 11 . Kvittering innen 4 uker før dag 1:

en. Intravenøst ​​immunglobulin (IVIg) b. Plasmautvekslingsbehandling (PLEX) 12. Nåværende bruk av:

1. Prednison < 20 mg/dag eller < 40 mg over en 2-dagers periode (eller tilsvarende dose av andre kortikosteroider)

2. Pyridostigmin > 480 mg/dag eller ustabil dose i de 2 ukene før dag 1 13. Samtidig/tidligere innrullering i en annen klinisk studie som involverer en undersøkelsesbehandling innen 4 uker eller 5 halveringstider av undersøkelsesbehandlingen, avhengig av hva som er lengst, før dag 1.

   14. Mottak av en levende svekket vaksine innen 4 uker før randomisering. Administrering av inaktiverte (drepte) vaksiner er akseptabelt. 15. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på biologiske midler eller kjent allergi mot en hvilken som helst komponent i IP-formuleringen. 16. Anamnese med tilbakevendende betydelige infeksjoner (f.eks. som krever sykehusinnleggelse eller IV-antibiotika).

   17. Innen 2 uker før screeningbesøket: klinisk signifikant aktiv infeksjon som krever antimikrobiell medisin, men som tillater kroniske negleinfeksjoner. 18. Ikke-resektert tymom (Merk: forsøkspersoner med godartet tymom resekert > 1 år før screening kan meldes på. Benign er definert som ingen kjente metastaser og ingen utvidelse inn i eller utover kapselen ved patologisk undersøkelse. Bildediagnostikk for å evaluere for tymom må ha blitt utført før randomisering i henhold til standard behandling). 19. Historie med kreft, bortsett fra følgende:

en. In situ karsinom i livmorhalsen behandlet med tilsynelatende suksess med kurativ terapi i > 12 måneder før screening b. Kutant basalcelle- eller plateepitelkarsinom behandlet med tilsynelatende suksess med kurativ terapi i > 12 måneder før screening c. Prostatakreft behandlet med radikal prostatektomi eller strålebehandling med kurativ hensikt > 3 år før screening og uten kjent tilbakefall eller pågående behandling d. Ondartet tymom (dvs. Masaoka stadium ≥ IIa) reseksjonert > 5 år før screening uten tegn på aktiv sykdom og ingen terapi mottatt i løpet av de siste 5 årene. Bildediagnostikk for å evaluere for tymom må ha blitt utført før randomisering i henhold til standardbehandling 21. Spontan eller indusert abort, død eller levende fødsel, eller graviditet ≤ 4 uker før screening.

22. Enhver av følgende laboratorieavvik ved screening (én gjentatt test kan utføres for å bekrefte resultater før randomisering innen samme screeningperiode):

en. Forhøyede leverenzymer (aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 × øvre normalgrense (ULN)). b. Totalt bilirubin > 1,5 × ULN (med mindre det skyldes Gilberts syndrom) c. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 d. CD19+ B-celletall < 40 celler/μL e. Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,2 × 103 celler/μl f. Blodplateantall < 75 000/μL (eller < 75 × 109/L) g. Hemoglobin < 8,0 g/dL time. Totalt immunglobulin < 600 mg/dL 23. Positiv test for kronisk hepatitt B-infeksjon ved screening, definert som enten (1) positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller (2) et positivt hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) PLUSS negativt hepatitt B-overflateantistoff (anti-HBs) . Merk: Personer med kun positiv anti-HBs, eller positiv anti-HBc pluss positiv anti-HBs og negativ HBsAg, er kvalifisert til å melde seg på. 24. Positiv test for hepatitt C-virus antistoff. 25. Positiv HIV-test. 26. Blodoverføring innen 4 uker før screening eller under screeningsperioden.

27. Manglende evne til å lese. 28. Anamnese med aktiv eller latent tuberkulose (TB), eller en positiv QuantiFERON®-TB Gold-test ved screening, med mindre behandling for tuberkulose ble fullført i henhold til lokale retningslinjer. Personer med latent tuberkulose eller en positiv QuantiFERON®-TB Gold-test som er aktivt på anti-TB-behandling kan melde seg på dersom de har fullført minst 1 måned med anti-TB-behandling og har til hensikt å fullføre hele kurset med anti-TB-behandling. Forsøkspersoner med et ubestemt QuantiFERON®-TB Gold-testresultat kan registreres hvis en gjentatt QuantiFERON®-TB Gold er negativ eller en tuberkulinhudtest er negativ.