Nové 99mTc-značené somatostatinové antagonisty v diagnostickém algoritmu neuroendokrinních novotvarů (TECANT)

Neuroendokrinní novotvary (NEN) jsou heterogenní skupinou malignit, které vznikají z různých endokrinních žláz, endokrinních buněk v neendokrinní tkáni a difuzních endokrinních buněk gastrointestinálního, respiračního a urogenitálního traktu. Detekce NEN a sledování jejich odpovědi na terapii je náročné kvůli jejich různé lokalizaci (často neznámé primární zaměření) a buněčné heterogenitě. NEN vykazují širokou škálu histologických vzhledů a biologického chování a všechny se mohou potenciálně chovat agresivním způsobem, bez ohledu na počáteční diagnózu. V důsledku toho je predikce klinických výsledků u jednotlivého pacienta často obtížná a nepřesná. Podle některých národních registrů vzrostla incidence NEN mezi lety 1973 a 2012 více než 6krát a prevalence více než 8krát, což z NEN činí druhou nejrozšířenější diagnózu u gastrointestinálních malignit, což představuje rostoucí výzvu. Nárůst výskytu lze částečně přičíst zvýšenému povědomí o nemoci a lepším metodám detekce. Diagnostické zobrazování je nedílnou součástí léčby pacientů s NEN lokalizací primárního místa nebo místa recidivy, stanovením rozsahu onemocnění a vyhodnocením odpovědi na terapii. Nukleární medicína s jednofotonovou emisní tomografií (SPECT) a pozitronovou emisní tomografií (PET) je oborem molekulárního zobrazování: na rozdíl od anatomického zobrazování zobrazuje funkční změny a biologické charakteristiky cílových tkání a poskytuje jedinečný pohled do biologie maligním onemocněním a etabloval se jako vynikající nástroj v personalizované medicíně. Charakteristickým znakem NEN je nadměrná exprese somatostatinových receptorů (SSTR) na buněčných membránách. Techniky molekulárního zobrazování využívají schopnost analogů SST značených radioaktivními (jednofotony nebo pozitrony emitujícími) nuklidy vázat se na SSTR. Kombinace molekulárního a anatomického zobrazení (hybridní zobrazení, SPECT/CT a PET/CT) je v současnosti nejcitlivějším přístupem k vizualizaci SSTR-pozitivních nádorů. U pacientů s NEN závisí prognóza na stupni a stadiu nádoru. Exprese SSTR však neurčuje pouze účinnost stagingu pomocí molekulárních zobrazovacích metod, ale také účinnost antiproliferativní terapie analogy SST, které nejsou radioaktivně značeny („za studena“) a jsou značeny terapeutickým radionuklidem, což umožňuje jako hlavní terapii radionuklidovou terapii peptidových receptorů (PRRT). přístup k personalizovanému managementu pacientů NEN. Tradičně byly zkonstruovány radioaktivně značené analogy SST zaměřené na jejich agonistické chování na základě jejich internalizace po aktivaci SSTR a následné retenci v nádorových buňkách, o nichž se předpokládá, že jsou klíčové pro účinné molekulární zobrazování a terapii. Nedávno se ukázalo, že nové molekulární sondy, antagonisté SSTR, rozpoznávají více vazebných míst, a tím zlepšují diagnostickou účinnost, zvláště když je hustota SSTR nízká. Shromažďování předklinických a klinických údajů s použitím indikátorů SPECT i PET ukazuje, že antagonisté SSTR s vysokou afinitou mohou poskytovat lepší vizualizaci SSTR než agonisté. Předklinické údaje a následné klinické hodnocení prokázaly vyšší vychytávání antagonisty [111In]In-DOTA-sst2-ANT ([111In]In-DOTA-BASS) nádorem ve srovnání s agonistou [111In]In-DTPA0-oktreotid nebo [111In]In -DTPA0-oktreotát, stejně jako lepší poměry nádoru k pozadí. Jedna z prvních zpráv popisujících antagonistu SSTR2 LM3 naznačuje vysoký potenciál radioaktivně značeného LM3 galliem-68 (Ga-68) a mědí-64 (Cu-64) v PET/CT. Autoři prokázali silnou závislost afinity a farmakokinetiky radioaktivně značených antagonistů na bázi SST na chelátoru a radiokovu, potvrzenou také použitím dalšího antagonisty SSTR, konkrétně JR11. Nadřazenost antagonisty SSTR byla prokázána v klinické studii fáze I/II s použitím pozitronového zářiče, [68Ga]Ga-NODAGA-JR11 a v pilotní studii provedené s beta-emitujícím terapeutickým radionuklidem (lutetium-177, Lu-177 ) značený antagonista SSTR [177Lu]Lu-DOTA-JR11. V důsledku toho je výzkum v této oblasti v současnosti silně zaměřen na antagonisty SSTR. Analogy SST značené Ga-68 již vytvořily PET jako jedinečný nástroj pro personalizaci léčby NEN. Nicméně jednofotonová radiofarmaka stále představují základní kámen molekulárního zobrazování, zejména ta, která jsou založena na techneciu-99m (Tc-99m). Jeho fyzikální vlastnosti (poločas rozpadu 6 hodin, optimální energie 140 keV pro zobrazování a nejnižší radiační zátěž), ​​nejširší dostupnost na místě a nákladová efektivita jsou pro rutinní klinické aplikace velmi důležité. Lékařské diagnostické zobrazovací techniky využívající Tc-99m tvoří přibližně 80 % všech postupů nukleární medicíny, což představuje 30-40 milionů vyšetření po celém světě ročně; dokonce i ve vyspělých zemích počet používaných gama kamer výrazně převyšuje počet PET systémů. Vzhledem k výše uvedeným vlastnostem je Tc-99m perfektní pro výzkum nových radioaktivních indikátorů a je stále uznáván jako tahoun diagnostické nukleární medicíny. Kvantifikovatelné vychytávání radiofarmaka v cílové tkáni pomocí standardizovaných metod a metrik, jako je standardizovaná hodnota vychytávání (SUV), je v současnosti unikátní vlastností PET umožňující vysoce personalizované přístupy k léčbě pacienta a je součástí klinické rutiny. Také v NEN se ukázalo, že kvantitativní přístup je schopen adekvátně předvídat a hodnotit odpověď na různé dostupné léčby, včetně „studených“ a radioaktivně značených analogů somatostatinu (PRRT). Jednofotonové kvantitativní zobrazování se však výrazně rozvinulo a také vstupuje do klinické rutiny. Identické kvantitativní metriky se stávají dostupnými s použitím systémů SPECT/CT (SPECT SUV) se srovnatelnou přesností a klinickou použitelností. Vývoj kvantitativního SPECT zobrazovacího přístupu v NEN v kombinaci s vylepšenými, široce dostupnými radiofarmaky by proto představoval vysoce významné zlepšení managementu, přizpůsobeného potřebám každého jednotlivého pacienta.