Nouveaux antagonistes de la somatostatine marqués au 99mTc dans l'algorithme de diagnostic des néoplasmes neuroendocriniens (TECANT)

Les néoplasmes neuroendocriniens (NEN) sont un groupe hétérogène de tumeurs malignes qui proviennent de diverses glandes endocrines, de cellules endocrines dans des tissus non endocriniens et de cellules endocrines diffuses des voies gastro-intestinales, respiratoires et génito-urinaires. La détection des NEN et la surveillance de leur réponse au traitement sont difficiles en raison de leur localisation variée (foyer principal souvent inconnu) et de leur hétérogénéité cellulaire. Les NEN présentent un large éventail d'apparences histologiques et de comportements biologiques, et peuvent tous se comporter potentiellement de manière agressive, quel que soit le diagnostic initial. Par conséquent, la prédiction des résultats cliniques chez un patient individuel est souvent difficile et imprécise. Selon certains registres nationaux, l'incidence du NEN a augmenté de plus de 6 fois et la prévalence de plus de 8 fois entre 1973 et 2012, faisant du NEN le deuxième diagnostic le plus répandu dans les tumeurs malignes gastro-intestinales, représentant ainsi un défi croissant. L'augmentation de l'incidence peut être en partie attribuée à une sensibilisation accrue à la maladie et à de meilleures méthodes de détection. L'imagerie diagnostique fait partie intégrante de la prise en charge des patients atteints de NEN en localisant le site primaire ou de récidive, en déterminant l'étendue de la maladie et en évaluant la réponse au traitement. La médecine nucléaire avec tomographie par émission monophotonique (SPECT) et tomographie par émission de positrons (TEP) est une branche de l'imagerie moléculaire : contrairement à l'imagerie anatomique, elle décrit les changements fonctionnels et les caractéristiques biologiques des tissus cibles, offrant un aperçu unique de la biologie des maladie maligne, et s'est imposé comme un excellent outil de médecine personnalisée. Le trait caractéristique du NEN est une surexpression des récepteurs de la somatostatine (SSTR) sur les membranes cellulaires. Les techniques d'imagerie moléculaire utilisent la capacité des analogues de SST marqués avec des nucléides radioactifs (émetteurs de photons ou de positons) à se lier au SSTR. Une combinaison d'imagerie moléculaire et anatomique (imagerie hybride, SPECT/CT et PET/CT) est actuellement l'approche la plus sensible pour la visualisation des tumeurs SSTR-positives. Chez les patients NEN, le pronostic dépend du grade et du stade de la tumeur. Cependant, l'expression de SSTR détermine non seulement l'efficacité de la stadification à l'aide de méthodes d'imagerie moléculaire, mais également l'efficacité de la thérapie antiproliférative avec des analogues de SST à la fois non radiomarqués ("froids") et marqués avec un radionucléide thérapeutique permettant ainsi la thérapie par récepteur peptidique radionucléide (PRRT) comme principal approche de la prise en charge personnalisée des patients NEN. Traditionnellement, les analogues de SST radiomarqués ont été construits en visant leur comportement agoniste, basé sur leur internalisation après l'activation de SSTR et la rétention qui en résulte dans les cellules tumorales, considérées comme cruciales pour une imagerie et une thérapie moléculaires efficaces. Récemment, il a été montré que de nouvelles sondes moléculaires, les antagonistes de SSTR, reconnaissent plus de sites de liaison et améliorent ainsi l'efficacité du diagnostic, en particulier lorsque la densité de SSTR est faible. L'accumulation de données précliniques et cliniques utilisant à la fois des traceurs SPECT et PET montre que les antagonistes SSTR de haute affinité peuvent fournir une meilleure visualisation SSTR que les agonistes. Les données précliniques et l'évaluation clinique ultérieure ont démontré une absorption tumorale plus élevée d'un antagoniste marqué à l'In-111 [111In]In-DOTA-sst2-ANT ([111In]In-DOTA-BASS) par rapport à l'agoniste [111In]In-DTPA0-octréotide ou [111In]In -DTPA0-octréotate, ainsi que des rapports tumeur/bruit de fond supérieurs. L'un des premiers rapports décrivant l'antagoniste de SSTR2 LM3 indique le potentiel élevé de LM3 radiomarqué au gallium-68 (Ga-68) et au cuivre-64 (Cu-64) en TEP/CT. Les auteurs ont démontré une forte dépendance de l'affinité et de la pharmacocinétique des antagonistes radiomarqués à base de SST sur le chélateur et le radiométal, également confirmée à l'aide d'un autre antagoniste de SSTR, à savoir JR11. La supériorité de l'antagoniste SSTR a été démontrée dans l'étude clinique de phase I/II utilisant un émetteur de positons, [68Ga]Ga-NODAGA-JR11 et dans une étude pilote menée avec un radionucléide thérapeutique émetteur bêta (lutetium-177, Lu-177 ) antagoniste SSTR marqué [177Lu]Lu-DOTA-JR11. En conséquence, la recherche dans le domaine est actuellement fortement axée sur les antagonistes du SSTR. Les analogues SST marqués au Ga-68 ont déjà établi la TEP comme un outil unique pour personnaliser le traitement du NEN. Néanmoins, les radiopharmaceutiques émetteurs de photons uniques représentent toujours la pierre angulaire de l'imagerie moléculaire, en particulier ceux à base de Technétium-99m (Tc-99m). Ses propriétés physiques (demi-vie de 6 heures, énergie optimale de 140 keV pour l'imagerie et exposition aux rayonnements la plus faible), sa plus grande disponibilité sur site et sa rentabilité sont d'une importance majeure pour les applications cliniques de routine. Les techniques d'imagerie diagnostique médicale utilisant le Tc-99m représentent environ 80 % de toutes les procédures de médecine nucléaire, ce qui représente 30 à 40 millions d'examens dans le monde chaque année ; même dans les pays développés, le nombre de gamma-caméras utilisées dépasse de loin le nombre de systèmes TEP. Compte tenu des caractéristiques mentionnées ci-dessus, le Tc-99m est parfait pour la recherche avec de nouveaux radiotraceurs et est toujours reconnu comme le cheval de bataille de la médecine nucléaire diagnostique. L'absorption quantifiable du radiopharmaceutique dans les tissus cibles à l'aide de méthodes et de mesures normalisées telles que la valeur d'absorption normalisée (SUV) est actuellement une caractéristique unique de la TEP permettant des approches hautement personnalisées de la gestion des patients et fait partie de la routine clinique. Il a également été démontré dans le NEN que l'approche quantitative est capable de prédire et d'évaluer de manière adéquate la réponse aux différents traitements disponibles, y compris les analogues "froids" et radiomarqués de la somatostatine (PRRT). Cependant, l'imagerie quantitative monophotonique s'est considérablement développée et entre également en routine clinique. Des mesures quantitatives identiques deviennent disponibles avec l'utilisation de systèmes SPECT/CT (SPECT SUV) avec une précision et une applicabilité clinique comparables. Le développement d'une approche d'imagerie SPECT quantitative dans le NEN, en combinaison avec des radiopharmaceutiques améliorés et largement disponibles, représenterait donc une amélioration très significative de la prise en charge, adaptée aux besoins de chaque patient.