Nuovi antiginosti della somatostatina marcati con 99mTc nell'algoritmo diagnostico delle neoplasie neuroendocrine (TECANT)

Le neoplasie neuroendocrine (NEN) sono un gruppo eterogeneo di tumori maligni che derivano da varie ghiandole endocrine, cellule endocrine all'interno del tessuto non endocrino e cellule endocrine diffuse del tratto gastrointestinale, respiratorio e genitourinario. Il rilevamento di NEN e il monitoraggio della loro risposta alla terapia è impegnativo a causa della loro diversa posizione (obiettivo primario spesso sconosciuto) e dell'eterogeneità cellulare. I NEN mostrano un'ampia gamma di aspetti istologici e comportamenti biologici e possono tutti comportarsi potenzialmente in modo aggressivo, indipendentemente dalla diagnosi iniziale. Di conseguenza, la previsione degli esiti clinici in un singolo paziente è spesso difficile e imprecisa. Secondo alcuni registri nazionali, l'incidenza di NEN è aumentata di oltre 6 volte e la prevalenza di oltre 8 volte tra il 1973 e il 2012, rendendo la NEN la seconda diagnosi più diffusa nelle neoplasie gastrointestinali, rappresentando quindi una sfida crescente. L'aumento dell'incidenza può essere in parte attribuito a una maggiore consapevolezza della malattia e migliori metodi di rilevamento. La diagnostica per immagini è parte integrante della gestione dei pazienti con NEN localizzando il sito primario o della recidiva, determinando l'estensione della malattia e valutando la risposta alla terapia. La medicina nucleare con tomografia a emissione di fotone singolo (SPECT) e tomografia a emissione di positroni (PET) è una branca dell'imaging molecolare: contrariamente all'imaging anatomico, descrive i cambiamenti funzionali e le caratteristiche biologiche dei tessuti bersaglio, fornendo una visione unica della biologia di malattia maligna, e si è affermata come uno strumento eccellente nella medicina personalizzata. La caratteristica di NEN è una sovraespressione dei recettori della somatostatina (SSTR) sulle membrane cellulari. Le tecniche di imaging molecolare utilizzano la capacità degli analoghi dell'SST marcati con nuclidi radioattivi (che emettono un singolo fotone o positroni) di legarsi all'SSTR. Una combinazione di imaging molecolare e anatomico (imaging ibrido, SPECT/CT e PET/CT) è attualmente l'approccio più sensibile alla visualizzazione dei tumori SSTR-positivi. Nei pazienti con NEN la prognosi dipende dal grado e dallo stadio del tumore. Tuttavia, l'espressione di SSTR determina non solo l'efficacia della stadiazione utilizzando metodi di imaging molecolare, ma anche l'efficacia della terapia antiproliferativa con analoghi SST sia non radiomarcati ("a freddo") che marcati con un radionuclide terapeutico, consentendo così la terapia con radionuclidi del recettore peptidico (PRRT) come principale approccio alla gestione personalizzata dei pazienti NEN. Tradizionalmente, gli analoghi SST radiomarcati sono stati costruiti mirando al loro comportamento agonistico, basato sulla loro internalizzazione dopo l'attivazione di SSTR e la conseguente ritenzione all'interno delle cellule tumorali, ritenute cruciali per l'imaging molecolare e la terapia efficienti. Recentemente, è stato dimostrato che nuove sonde molecolari, antagonisti di SSTR, riconoscono più siti di legame e quindi migliorano l'efficacia diagnostica, specialmente quando la densità di SSTR è bassa. L'accumulo di dati preclinici e clinici utilizzando traccianti SPECT e PET mostra che gli antagonisti SSTR ad alta affinità possono fornire una migliore visualizzazione SSTR rispetto agli agonisti. I dati preclinici e la successiva valutazione clinica hanno dimostrato una maggiore captazione tumorale di un antagonista marcato con In-111 [111In]In-DOTA-sst2-ANT ([111In]In-DOTA-BASS) rispetto all'agonista [111In]In-DTPA0-octreotide o [111In]In -DTPA0-octreotato, così come rapporti tumore/sfondo superiori. Uno dei primi rapporti che descrivono l'antagonista SSTR2 LM3 indica l'alto potenziale di LM3 radiomarcato con gallio-68 (Ga-68) e rame-64 (Cu-64) in PET/CT. Gli autori hanno dimostrato una forte dipendenza dell'affinità e della farmacocinetica degli antagonisti radiomarcati basati su SST sul chelante e sul radiometallo, confermata anche utilizzando un altro antagonista di SSTR, vale a dire JR11. La superiorità dell'antagonista SSTR è stata dimostrata nello studio clinico di fase I/II utilizzando un emettitore di positroni, [68Ga]Ga-NODAGA-JR11 e in uno studio pilota condotto con radionuclidi terapeutici a emissione beta (lutezio-177, Lu-177 ) antagonista SSTR marcato [177Lu]Lu-DOTA-JR11. Di conseguenza, la ricerca nel campo è attualmente fortemente focalizzata sugli antagonisti di SSTR. Gli analoghi SST marcati con Ga-68 hanno già stabilito che la PET è uno strumento unico per personalizzare il trattamento della NEN. Tuttavia, i radiofarmaci a emissione di singolo fotone rappresentano ancora la pietra angolare dell'imaging molecolare, in particolare quelli basati sul Tecnezio-99m (Tc-99m). Le sue proprietà fisiche (emivita di 6 ore, energia ottimale di 140 keV per l'imaging e minima esposizione alle radiazioni), la più ampia disponibilità in loco e l'economicità sono di grande importanza per le applicazioni cliniche di routine. Le tecniche di diagnostica per immagini mediche che utilizzano Tc-99m rappresentano circa l'80% di tutte le procedure di medicina nucleare, rappresentando 30-40 milioni di esami in tutto il mondo ogni anno; anche nei paesi sviluppati, il numero di gamma camera in uso supera di gran lunga il numero di sistemi PET. Date le suddette caratteristiche Tc-99m è perfetto per la ricerca con nuovi radiotraccianti ed è tuttora riconosciuto come il cavallo di battaglia della medicina nucleare diagnostica. L'assorbimento quantificabile del radiofarmaco nel tessuto bersaglio utilizzando metodi e metriche standardizzati come il valore di assorbimento standardizzato (SUV) è attualmente una caratteristica unica della PET che consente approcci altamente personalizzati alla gestione del paziente e fa parte della routine clinica. È stato dimostrato anche in NEN che l'approccio quantitativo è in grado di prevedere e valutare adeguatamente la risposta ai vari trattamenti disponibili, inclusi gli analoghi della somatostatina "a freddo" e radiomarcati (PRRT). Tuttavia, l'imaging quantitativo a singolo fotone si è sviluppato in modo significativo e sta entrando anche nella routine clinica. Metriche quantitative identiche stanno diventando disponibili con l'uso di sistemi SPECT/CT (SPECT SUV) con accuratezza e applicabilità clinica comparabili. Lo sviluppo di un approccio di imaging SPECT quantitativo nella NEN, in combinazione con radiofarmaci migliorati e ampiamente disponibili, rappresenterebbe quindi un miglioramento altamente significativo nella gestione, adattato alle esigenze di ogni singolo paziente.