Nye 99mTc-merkede somatostatinantagonister i den diagnostiske algoritmen til nevroendokrine neoplasmer (TECANT)

Nevroendokrine neoplasmer (NEN) er en heterogen gruppe maligniteter som oppstår fra ulike endokrine kjertler, endokrine celler i ikke-endokrine vev og diffuse endokrine celler i mage-tarm-, luftveis- og kjønnsorganene. Påvisning av NEN og overvåking av deres respons på terapi er utfordrende på grunn av deres varierte plassering (ofte ukjent primærfokus) og cellulær heterogenitet. NEN viser et bredt spekter av histologiske utseende og biologisk atferd, og kan alle potensielt oppføre seg på en aggressiv måte, uavhengig av den første diagnosen. Følgelig er prediksjonen av kliniske utfall hos en individuell pasient ofte vanskelig og unøyaktig. I følge noen nasjonale registre økte forekomsten av NEN mer enn 6 ganger og prevalensen mer enn 8 ganger mellom 1973 og 2012, noe som gjør NEN til den nest mest utbredte diagnosen i gastrointestinale maligniteter, og representerer dermed en økende utfordring. Økningen i forekomsten kan delvis tilskrives økt bevissthet om sykdommen og bedre påvisningsmetoder. Diagnostisk bildediagnostikk er en integrert del av behandlingen av pasienter med NEN ved å lokalisere primær- eller residivstedet, bestemme omfanget av sykdommen og evaluere respons på terapi. Nukleærmedisin med enkeltfotonemisjonstomografi (SPECT) og positronemisjonstomografi (PET) er en gren av molekylær avbildning: i motsetning til anatomisk avbildning, skildrer den funksjonelle endringer og biologiske egenskaper til målvev, og gir et unikt innblikk i biologien til ondartet sykdom, og har etablert seg som et utmerket verktøy innen personlig medisin. Det karakteristiske trekk ved NEN er en overekspresjon av somatostatinreseptorer (SSTR) på cellemembraner. Molekylær avbildningsteknikker utnytter evnen til SST-analoger merket med radioaktive (single-photon eller positron-emitterende) nuklider til å binde seg til SSTR. En kombinasjon av molekylær og anatomisk avbildning (hybrid avbildning, SPECT/CT og PET/CT) er for tiden den mest sensitive tilnærmingen til visualisering av SSTR-positive svulster. Hos NEN-pasienter avhenger prognosen av svulstens grad og stadium. Imidlertid bestemmer SSTR-ekspresjon ikke bare effektiviteten av iscenesettelse ved bruk av molekylære avbildningsmetoder, men også effektiviteten av antiproliferativ terapi med SST-analoger både ikke radiomerket ("kald") og merket med et terapeutisk radionuklid, og muliggjør dermed peptidreseptorradionuklidterapi (PRRT) som den viktigste tilnærming til personlig tilpasset NEN-pasientbehandling. Tradisjonelt ble radiomerkede SST-analoger konstruert med sikte på deres agonistiske oppførsel, basert på deres internalisering etter SSTR-aktivering og påfølgende retensjon i tumorcellene, antatt å være avgjørende for effektiv molekylær avbildning og terapi. Nylig har det blitt vist at nye molekylære prober, SSTR-antagonister, gjenkjenner flere bindingssteder og dermed forbedrer diagnostisk effektivitet, spesielt når tettheten av SSTR er lav. Akkumulering av prekliniske og kliniske data ved bruk av både SPECT- og PET-sporstoffer viser at SSTR-antagonister med høy affinitet kan gi bedre SSTR-visualisering enn agonister. Prekliniske data og påfølgende klinisk evaluering viste høyere tumoropptak av en In-111-merket antagonist [111In]In-DOTA-sst2-ANT ([111In]In-DOTA-BASS) sammenlignet med agonisten [111In]In-DTPA0-oktreotid eller [111In]In -DTPA0-oktreotat, samt overlegne tumor-til-bakgrunn-forhold. En av de første rapportene som beskriver SSTR2-antagonisten LM3 indikerer det høye potensialet til gallium-68 (Ga-68) og kobber-64 (Cu-64) radiomerket LM3 i PET/CT. Forfatterne viste sterk avhengighet av affiniteten og farmakokinetikken til de SST-baserte radiomerkede antagonistene på chelatoren og radiometallet, også bekreftet ved bruk av en annen SSTR-antagonist, nemlig JR11. Overlegenheten til SSTR-antagonisten ble demonstrert i den kliniske fase I/II-studien med en positronemitter, [68Ga]Ga-NODAGA-JR11 og i en pilotstudie utført med beta-emitterende, terapeutisk radionuklid (lutetium-177, Lu-177 ) merket SSTR-antagonist [177Lu]Lu-DOTA-JR11. Som et resultat er forskning på feltet for tiden sterkt fokusert på SSTR-antagonister. Ga-68-merkede SST-analoger har allerede etablert PET som et unikt verktøy for personalisering av behandling av NEN. Ikke desto mindre representerer enkeltfoton-emitterende radiofarmaka fortsatt hjørnesteinen i molekylær avbildning, spesielt de som er basert på Technetium-99m (Tc-99m). Dens fysiske egenskaper (halveringstid på 6 timer, optimal energi på 140 keV for bildebehandling og laveste strålingseksponering), bredeste tilgjengelighet på stedet og kostnadseffektivitet er av stor betydning for rutinemessige kliniske applikasjoner. Medisinske bildediagnostiske teknikker som bruker Tc-99m står for omtrent 80 % av alle nukleærmedisinske prosedyrer, og representerer 30-40 millioner undersøkelser over hele verden hvert år; selv i utviklede land overstiger antallet gammakameraer i bruk langt antallet PET-systemer. Med tanke på de ovennevnte egenskapene er Tc-99m perfekt for forskning med nye radiosporere og er fortsatt anerkjent som arbeidshesten innen diagnostisk nukleærmedisin. Kvantifiserbart opptak av radiofarmaka i målvev ved bruk av standardiserte metoder og beregninger som standardisert opptaksverdi (SUV) er for tiden en unik egenskap ved PET som tillater svært personlige tilnærminger til pasientbehandling og er en del av klinisk rutine. Det ble også vist i NEN at den kvantitative tilnærmingen er i stand til å forutsi og evaluere responsen på ulike tilgjengelige behandlinger, inkludert "kalde" og radiomerkede somatostatinanaloger (PRRT). Imidlertid har enkeltfoton kvantitativ avbildning utviklet seg betydelig og går også inn i klinisk rutine. Identiske kvantitative beregninger blir tilgjengelige ved bruk av SPECT/CT-systemer (SPECT SUV) med sammenlignbar nøyaktighet og klinisk anvendelighet. Utviklingen av en kvantitativ SPECT-avbildningstilnærming i NEN, i kombinasjon med forbedrede, allment tilgjengelige radiofarmasøytiske midler, vil derfor representere en svært betydelig forbedring i behandlingen, skreddersydd til behovene til hver enkelt pasient.