Nuevos antagonistas de somatostatina marcados con 99mTc en el algoritmo de diagnóstico de neoplasias neuroendocrinas (TECANT)

Las neoplasias neuroendocrinas (NEN) son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas que surgen de varias glándulas endocrinas, células endocrinas dentro de tejido no endocrino y células endocrinas difusas del tracto gastrointestinal, respiratorio y genitourinario. La detección de NEN y el seguimiento de su respuesta a la terapia es un desafío debido a su ubicación variada (foco primario a menudo desconocido) y heterogeneidad celular. NEN exhibe una amplia gama de apariencias histológicas y comportamientos biológicos, y todos pueden comportarse potencialmente de una manera agresiva, independientemente del diagnóstico inicial. En consecuencia, la predicción de los resultados clínicos en un paciente individual suele ser difícil e inexacta. Según algunos registros nacionales, la incidencia de NEN aumentó más de 6 veces y la prevalencia más de 8 veces entre 1973 y 2012, convirtiendo a NEN en el segundo diagnóstico más prevalente en neoplasias malignas gastrointestinales, lo que representa un desafío creciente. El aumento de la incidencia se puede atribuir en parte a una mayor conciencia de la enfermedad y mejores métodos de detección. El diagnóstico por imágenes es una parte integral del tratamiento de pacientes con NEN al localizar el sitio primario o recurrente, determinar la extensión de la enfermedad y evaluar la respuesta a la terapia. La medicina nuclear con tomografía por emisión de fotón único (SPECT) y tomografía por emisión de positrones (PET) es una rama de la imaginología molecular: a diferencia de la imaginología anatómica, representa los cambios funcionales y las características biológicas de los tejidos diana, lo que proporciona una visión única de la biología de enfermedad maligna, y se ha consolidado como una excelente herramienta en la medicina personalizada. El rasgo característico de NEN es una sobreexpresión de receptores de somatostatina (SSTR) en las membranas celulares. Las técnicas de formación de imágenes moleculares utilizan la capacidad de los análogos de SST marcados con nucleidos radiactivos (emisores de un solo fotón o de positrones) para unirse al SSTR. Una combinación de imágenes moleculares y anatómicas (imagen híbrida, SPECT/CT y PET/CT) es actualmente el enfoque más sensible para la visualización de tumores positivos para SSTR. En los pacientes con NEN, el pronóstico depende del grado y estadio del tumor. Sin embargo, la expresión de SSTR determina no solo la eficacia de la estadificación utilizando métodos de imágenes moleculares, sino también la eficacia de la terapia antiproliferativa con análogos de SST no marcados radiactivamente ("fríos") y marcados con un radionúclido terapéutico, lo que permite que la Terapia con Radionúclidos Receptores de Péptidos (PRRT) sea la principal abordaje del manejo personalizado de pacientes NEN. Tradicionalmente, los análogos de SST radiomarcados se construyeron con el objetivo de lograr su comportamiento agonista, en función de su internalización después de la activación de SSTR y la consiguiente retención dentro de las células tumorales, lo que se cree que es crucial para la obtención de imágenes moleculares y la terapia eficientes. Recientemente, se ha demostrado que nuevas sondas moleculares, antagonistas de SSTR, reconocen más sitios de unión y, por lo tanto, mejoran la eficacia diagnóstica, especialmente cuando la densidad de SSTR es baja. La acumulación de datos preclínicos y clínicos utilizando trazadores SPECT y PET muestra que los antagonistas de SSTR de alta afinidad pueden proporcionar una mejor visualización de SSTR que los agonistas. Los datos preclínicos y la evaluación clínica posterior demostraron una mayor captación tumoral de un antagonista marcado con In-111 [111In]In-DOTA-sst2-ANT ([111In]In-DOTA-BASS) en comparación con el agonista [111In]In-DTPA0-octreotida o [111In]In -DTPA0-octreotato, así como proporciones superiores de tumor a fondo. Uno de los primeros informes que describen al antagonista de SSTR2 LM3 indica el alto potencial de LM3 radiomarcado con galio-68 (Ga-68) y cobre-64 (Cu-64) en PET/CT. Los autores demostraron una fuerte dependencia de la afinidad y la farmacocinética de los antagonistas radiomarcados basados ​​en SST en el quelante y el radiometal, también confirmado usando otro antagonista de SSTR, a saber, JR11. La superioridad del antagonista de SSTR se demostró en el estudio clínico de fase I/II utilizando un emisor de positrones, [68Ga]Ga-NODAGA-JR11 y en un estudio piloto realizado con radionúclido terapéutico emisor beta (lutecio-177, Lu-177 ) marcó al antagonista de SSTR [177Lu]Lu-DOTA-JR11. Como resultado, la investigación en este campo actualmente se centra fuertemente en los antagonistas de SSTR. Los análogos de SST marcados con Ga-68 ya han establecido a la PET como una herramienta única para personalizar el tratamiento de NEN. Sin embargo, los radiofármacos que emiten un solo fotón siguen representando la piedra angular de la imagenología molecular, en particular los basados ​​en tecnecio-99m (Tc-99m). Sus propiedades físicas (vida media de 6 horas, energía óptima de 140 keV para la obtención de imágenes y la exposición a la radiación más baja), la más amplia disponibilidad in situ y la rentabilidad son de gran importancia para las aplicaciones clínicas de rutina. Las técnicas de imagen de diagnóstico médico que utilizan Tc-99m representan aproximadamente el 80 % de todos los procedimientos de medicina nuclear, lo que representa entre 30 y 40 millones de exámenes en todo el mundo cada año; incluso en los países desarrollados, el número de cámaras gamma en uso supera con creces el número de sistemas PET. Teniendo en cuenta las características mencionadas anteriormente, el Tc-99m es perfecto para la investigación con nuevos radiotrazadores y todavía se reconoce como el caballo de batalla de la medicina nuclear de diagnóstico. La captación cuantificable del radiofármaco en el tejido objetivo utilizando métodos y métricas estandarizados, como el valor de captación estandarizado (SUV), es actualmente una característica única de la PET que permite enfoques altamente personalizados para el manejo del paciente y es parte de la rutina clínica. También se demostró en NEN que el enfoque cuantitativo es capaz de predecir y evaluar adecuadamente la respuesta a varios tratamientos disponibles, incluidos los análogos de somatostatina "en frío" y radiomarcados (PRRT). Sin embargo, la imagen cuantitativa de un solo fotón se ha desarrollado significativamente y también está entrando en la rutina clínica. Están disponibles métricas cuantitativas idénticas con el uso de sistemas SPECT/CT (SPECT SUV) con una precisión y aplicabilidad clínica comparables. Por lo tanto, el desarrollo de un enfoque cuantitativo de imágenes SPECT en NEN, en combinación con radiofármacos mejorados y ampliamente disponibles, representaría una mejora muy significativa en el manejo, adaptado a las necesidades de cada paciente individual.