Nowe antygenostatyny znakowane 99mTc w algorytmie diagnostycznym nowotworów neuroendokrynnych (TECANT)

Nowotwory neuroendokrynne (NEN) to heterogenna grupa nowotworów, które wywodzą się z różnych gruczołów dokrewnych, komórek wydzielania wewnętrznego w obrębie tkanki nieendokrynnej oraz rozsianych komórek wydzielania wewnętrznego przewodu pokarmowego, oddechowego i moczowo-płciowego. Wykrywanie NEN i monitorowanie ich odpowiedzi na terapię jest trudne ze względu na ich zróżnicowaną lokalizację (często nieznane ognisko pierwotne) i heterogenność komórkową. NEN wykazują szeroki zakres obrazów histologicznych i zachowań biologicznych i wszystkie potencjalnie mogą zachowywać się agresywnie, niezależnie od wstępnego rozpoznania. W konsekwencji przewidywanie wyników klinicznych u indywidualnego pacjenta jest często trudne i niedokładne. Według niektórych rejestrów krajowych częstość występowania NEN wzrosła ponad 6-krotnie, a chorobowość ponad 8-krotnie w latach 1973-2012, co czyni NEN drugim najczęściej występującym rozpoznaniem w nowotworach przewodu pokarmowego, co stanowi rosnące wyzwanie. Wzrost zachorowalności można częściowo przypisać zwiększonej świadomości choroby i lepszym metodom wykrywania. Diagnostyka obrazowa jest integralną częścią postępowania z chorym na NEN poprzez lokalizację ogniska pierwotnego lub nawrotowego, określenie stopnia zaawansowania choroby oraz ocenę odpowiedzi na leczenie. Medycyna nuklearna z wykorzystaniem tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) i pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) to dziedzina obrazowania molekularnego: w przeciwieństwie do obrazowania anatomicznego obrazuje zmiany funkcjonalne i charakterystykę biologiczną tkanek docelowych, dając unikalny wgląd w biologię złośliwej choroby i stała się doskonałym narzędziem w medycynie spersonalizowanej. Cechą charakterystyczną NEN jest nadekspresja receptorów somatostatynowych (SSTR) na błonach komórkowych. Techniki obrazowania molekularnego wykorzystują zdolność analogów SST znakowanych radioaktywnymi (emitującymi pojedynczy foton lub pozyton) nuklidami do wiązania się z SSTR. Połączenie obrazowania molekularnego i anatomicznego (obrazowanie hybrydowe, SPECT/CT i PET/CT) jest obecnie najbardziej czułym podejściem do wizualizacji guzów SSTR-dodatnich. U chorych na NEN rokowanie zależy od stopnia zaawansowania i zaawansowania nowotworu. Jednak ekspresja SSTR determinuje nie tylko skuteczność oceny stopnia zaawansowania metodami obrazowania molekularnego, ale także skuteczność terapii antyproliferacyjnej analogami SST zarówno nieznakowanymi radioaktywnie („zimnymi”), jak i znakowanymi radionuklidem terapeutycznym, umożliwiając w ten sposób terapię radionuklidową receptora peptydowego (PRRT) jako główne podejście do spersonalizowanego postępowania z pacjentami z NEN. Tradycyjnie znakowane radioaktywnie analogi SST były konstruowane z myślą o ich działaniu agonistycznym, w oparciu o ich internalizację po aktywacji SSTR iw konsekwencji retencję w komórkach nowotworowych, co uważa się za kluczowe dla skutecznego obrazowania molekularnego i terapii. Ostatnio wykazano, że nowe sondy molekularne, antagoniści SSTR, rozpoznają więcej miejsc wiązania, a tym samym poprawiają skuteczność diagnostyczną, zwłaszcza gdy gęstość SSTR jest niska. Gromadzenie danych przedklinicznych i klinicznych przy użyciu znaczników zarówno SPECT, jak i PET pokazuje, że antagoniści SSTR o wysokim powinowactwie mogą zapewnić lepszą wizualizację SSTR niż agoniści. Dane przedkliniczne i późniejsza ocena kliniczna wykazały wyższy wychwyt przez nowotwór antagonisty znakowanego In-111 [111In]In-DOTA-sst2-ANT ([111In]In-DOTA-BASS) w porównaniu z agonistą [111In]In-DTPA0-oktreotydem lub [111In]In -DTPA0-oktreotan, jak również lepsze stosunki guza do tła. Jedno z pierwszych doniesień opisujących antagonistę SSTR2 LM3 wskazuje na wysoki potencjał LM3 radioznakowanego galem-68 (Ga-68) i miedzią-64 (Cu-64) w badaniu PET/CT. Autorzy wykazali silną zależność powinowactwa i farmakokinetyki antagonistów znakowanych radioaktywnie na bazie SST od chelatora i radiometalu, co również potwierdzono przy użyciu innego antagonisty SSTR, mianowicie JR11. Wyższość antagonisty SSTR wykazano w badaniu klinicznym fazy I/II z użyciem emitera pozytonów [68Ga]Ga-NODAGA-JR11 oraz w badaniu pilotażowym przeprowadzonym z radionuklidem emitującym promieniowanie beta (lutet-177, Lu-177 ) znakowany antagonista SSTR [177Lu]Lu-DOTA-JR11. W rezultacie badania w tej dziedzinie są obecnie silnie skoncentrowane na antagonistach SSTR. Analogi SST znakowane Ga-68 już ugruntowały pozycję PET jako unikalnego narzędzia do personalizacji leczenia NEN. Niemniej jednak radiofarmaceutyki emitujące pojedyncze fotony nadal stanowią kamień węgielny obrazowania molekularnego, zwłaszcza te oparte na technecie-99m (Tc-99m). Jego właściwości fizyczne (okres półtrwania wynoszący 6 godzin, optymalna energia 140 keV do obrazowania i najniższa ekspozycja na promieniowanie), najszersza dostępność na miejscu i opłacalność mają ogromne znaczenie w rutynowych zastosowaniach klinicznych. Medyczne techniki obrazowania diagnostycznego z wykorzystaniem Tc-99m stanowią około 80% wszystkich procedur medycyny nuklearnej, co odpowiada 30-40 milionom badań rocznie na całym świecie; nawet w krajach rozwiniętych liczba używanych kamer gamma znacznie przekracza liczbę systemów PET. Biorąc pod uwagę powyższe cechy, Tc-99m doskonale nadaje się do badań z nowymi radioznacznikami i nadal jest uznawany za konia pociągowego diagnostyki medycyny nuklearnej. Kwantyfikowalny wychwyt radiofarmaceutyku w tkance docelowej przy użyciu standardowych metod i wskaźników, takich jak standaryzowana wartość wychwytu (SUV), jest obecnie unikalną cechą PET, umożliwiającą wysoce spersonalizowane podejście do postępowania z pacjentem i jest częścią rutyny klinicznej. Również w NEN wykazano, że podejście ilościowe jest w stanie odpowiednio przewidzieć i ocenić odpowiedź na różne dostępne terapie, w tym „zimne” i znakowane radioaktywnie analogi somatostatyny (PRRT). Jednak obrazowanie ilościowe pojedynczych fotonów znacznie się rozwinęło i również wchodzi do rutyny klinicznej. Identyczne wskaźniki ilościowe stają się dostępne przy użyciu systemów SPECT/CT (SPECT SUV) o porównywalnej dokładności i przydatności klinicznej. Opracowanie ilościowego podejścia do obrazowania SPECT w NEN, w połączeniu z udoskonalonymi, szeroko dostępnymi radiofarmaceutykami, stanowiłoby zatem bardzo istotną poprawę w leczeniu, dostosowaną do potrzeb każdego indywidualnego pacjenta.