Novos antagonistas de somatostatina marcados com 99mTc no algoritmo diagnóstico de neoplasias neuroendócrinas (TECANT)

As neoplasias neuroendócrinas (NEN) são um grupo heterogêneo de malignidades que surgem de várias glândulas endócrinas, células endócrinas dentro de tecido não endócrino e células endócrinas difusas do trato gastrointestinal, respiratório e geniturinário. A detecção de NEN e o monitoramento de sua resposta à terapia são desafiadores devido à sua localização variada (foco primário frequentemente desconhecido) e à heterogeneidade celular. NEN exibem uma ampla gama de aparências histológicas e comportamentos biológicos e podem se comportar de maneira potencialmente agressiva, independentemente do diagnóstico inicial. Consequentemente, a previsão de resultados clínicos em um paciente individual é muitas vezes difícil e imprecisa. De acordo com alguns registros nacionais, a incidência de NEN aumentou mais de 6 vezes e a prevalência mais de 8 vezes entre 1973 e 2012, tornando a NEN o segundo diagnóstico mais prevalente em malignidades gastrointestinais, representando um desafio crescente. O aumento da incidência pode ser parcialmente atribuído ao aumento da conscientização sobre a doença e a melhores métodos de detecção. O diagnóstico por imagem é parte integrante do tratamento de pacientes com NEN, localizando o local primário ou de recorrência, determinando a extensão da doença e avaliando a resposta à terapia. A medicina nuclear com tomografia por emissão de fóton único (SPECT) e tomografia por emissão de pósitrons (PET) é um ramo da imagem molecular: em contraste com a imagem anatômica, ela retrata alterações funcionais e características biológicas dos tecidos-alvo, fornecendo uma visão única da biologia de doença maligna, e se consolidou como uma excelente ferramenta na medicina personalizada. O aspecto característico da NEN é uma superexpressão de receptores de somatostatina (SSTR) nas membranas celulares. As técnicas de imagem molecular utilizam a capacidade de análogos de SST marcados com nuclídeos radioativos (emissores de fótons ou pósitrons) de se ligarem ao SSTR. Uma combinação de imagem molecular e anatômica (imagem híbrida, SPECT/CT e PET/CT) é atualmente a abordagem mais sensível para a visualização de tumores positivos para SSTR. Em pacientes com NEN, o prognóstico depende do grau e estágio do tumor. No entanto, a expressão de SSTR determina não apenas a eficácia do estadiamento usando métodos de imagem molecular, mas também a eficácia da terapia antiproliferativa com análogos de SST não radiomarcados ("cold") e marcados com um radionuclídeo terapêutico, permitindo assim a terapia com radionuclídeos receptores peptídicos (PRRT) como o principal abordagem para o manejo personalizado de pacientes com NEN. Tradicionalmente, os análogos de SST marcados radioativamente foram construídos visando o seu comportamento agonístico, com base na sua internalização após a ativação do SSTR e consequente retenção nas células tumorais, que se acredita serem cruciais para a imagiologia molecular e terapia eficientes. Recentemente, foi demonstrado que novas sondas moleculares, antagonistas de SSTR, reconhecem mais sítios de ligação e, portanto, melhoram a eficácia diagnóstica, especialmente quando a densidade de SSTR é baixa. O acúmulo de dados pré-clínicos e clínicos usando marcadores SPECT e PET mostra que os antagonistas de SSTR de alta afinidade podem fornecer uma melhor visualização de SSTR do que os agonistas. Os dados pré-clínicos e a avaliação clínica subsequente demonstraram maior captação tumoral de um antagonista marcado com In-111 [111In]In-DOTA-sst2-ANT ([111In]In-DOTA-BASS) em comparação com o agonista [111In]In-DTPA0-octreotida ou [111In]In -DTPA0-octreotato, bem como razões tumor-para-fundo superiores. Um dos primeiros relatos descrevendo o antagonista SSTR2 LM3 indica o alto potencial de LM3 radiomarcado com gálio-68 (Ga-68) e cobre-64 (Cu-64) em PET/CT. Os autores demonstraram forte dependência da afinidade e farmacocinética dos antagonistas radiomarcados baseados em SST em relação ao quelante e ao radiometal, também confirmada com outro antagonista de SSTR, o JR11. A superioridade do antagonista SSTR foi demonstrada no estudo clínico de Fase I/II usando um emissor de pósitrons, [68Ga]Ga-NODAGA-JR11 e em um estudo piloto conduzido com radionuclídeo terapêutico emissor de beta (lutécio-177, Lu-177 ) marcado como antagonista SSTR [177Lu]Lu-DOTA-JR11. Como resultado, a pesquisa no campo está atualmente fortemente focada em antagonistas SSTR. Os análogos de SST marcados com Ga-68 já estabeleceram o PET como uma ferramenta única para personalizar o tratamento de NEN. No entanto, radiofármacos emissores de fóton único ainda representam a pedra angular da imagem molecular, particularmente aqueles baseados em tecnécio-99m (Tc-99m). Suas propriedades físicas (meia-vida de 6 horas, energia ideal de 140 keV para geração de imagens e menor exposição à radiação), maior disponibilidade no local e custo-benefício são de grande importância para aplicações clínicas de rotina. As técnicas de diagnóstico por imagem usando Tc-99m representam aproximadamente 80% de todos os procedimentos de medicina nuclear, representando 30-40 milhões de exames em todo o mundo a cada ano; mesmo em países desenvolvidos, o número de câmeras gama em uso excede em muito o número de sistemas PET. Considerando as características acima mencionadas, o Tc-99m é perfeito para pesquisas com novos radiotraçadores e ainda é reconhecido como o carro-chefe da medicina nuclear diagnóstica. A captação quantificável do radiofármaco no tecido-alvo usando métodos e métricas padronizados, como valor de captação padronizado (SUV), é atualmente uma característica única do PET, permitindo abordagens altamente personalizadas para o manejo do paciente e faz parte da rotina clínica. Também foi demonstrado no NEN que a abordagem quantitativa é capaz de prever e avaliar adequadamente a resposta a vários tratamentos disponíveis, incluindo "frio" e análogos da somatostatina marcados radioativamente (PRRT). No entanto, a imagem quantitativa de fóton único se desenvolveu significativamente e também está entrando na rotina clínica. Métricas quantitativas idênticas estão se tornando disponíveis com o uso de sistemas SPECT/CT (SPECT SUV) com precisão comparável e aplicabilidade clínica. O desenvolvimento de uma abordagem quantitativa de imagem SPECT em NEN, em combinação com radiofármacos aprimorados e amplamente disponíveis, representaria, portanto, uma melhoria altamente significativa no tratamento, adaptada às necessidades de cada paciente.