Uudet 99mTc-leimatut somatostatiinin antaginostit neuroendokriinisten kasvainten diagnostisessa algoritmissa (TECANT)

Neuroendokriiniset kasvaimet (NEN) ovat heterogeeninen ryhmä pahanlaatuisia kasvaimia, jotka syntyvät erilaisista endokriinisistä rauhasista, ei-endokriiniset kudoksen endokriinisistä soluista ja ruoansulatuskanavan, hengitysteiden ja virtsaelinten diffuuseista endokriinisistä soluista. NEN:ien havaitseminen ja niiden hoitovasteen seuranta on haastavaa niiden vaihtelevan sijainnin (usein tuntematon ensisijainen fokus) ja solujen heterogeenisuuden vuoksi. NEN:illä on laaja valikoima histologisia esiintymiä ja biologisia käyttäytymismalleja, ja ne voivat kaikki käyttäytyä aggressiivisesti alkuperäisestä diagnoosista riippumatta. Tästä syystä yksittäisen potilaan kliinisten tulosten ennustaminen on usein vaikeaa ja epätarkka. Joidenkin kansallisten rekisterien mukaan NEN:n ilmaantuvuus kasvoi yli 6-kertaiseksi ja esiintyvyys yli 8-kertaiseksi vuosina 1973–2012, mikä teki NEN:stä toiseksi yleisin diagnoosin maha-suolikanavan pahanlaatuisissa kasvaimissa, mikä on kasvava haaste. Ilmaantuvuuden kasvu johtuu osittain lisääntyneestä tietoisuudesta taudista ja paremmista havaitsemismenetelmistä. Diagnostinen kuvantaminen on olennainen osa NEN-potilaiden hoitoa paikallistamalla primaari- tai uusiutumiskohta, määrittämällä taudin laajuus ja arvioimalla hoitovastetta. Ydinlääketiede yhden fotonin emissiotomografialla (SPECT) ja positroniemissiotomografialla (PET) on molekyylikuvauksen ala: toisin kuin anatominen kuvantaminen, se kuvaa kohdekudosten toiminnallisia muutoksia ja biologisia ominaisuuksia ja tarjoaa ainutlaatuisen käsityksen kudosten biologiaan. pahanlaatuinen sairaus, ja se on vakiinnuttanut asemansa erinomaisena välineenä henkilökohtaisessa lääketieteessä. NEN:lle tyypillinen piirre on somatostatiinireseptorien (SSTR) yli-ilmentyminen solukalvoilla. Molekyylikuvaustekniikat hyödyntävät radioaktiivisilla (yksifotonia tai positroneja emittoivilla) nuklideilla leimattujen SST-analogien kykyä sitoutua SSTR:ään. Molekyyli- ja anatomisen kuvantamisen yhdistelmä (hybridikuvaus, SPECT/CT ja PET/CT) on tällä hetkellä herkin tapa SSTR-positiivisten kasvainten visualisoinnissa. NEN-potilailla ennuste riippuu kasvaimen asteesta ja vaiheesta. SSTR:n ilmentyminen ei kuitenkaan määrää ainoastaan ​​molekyylikuvausmenetelmiä käyttävän vaiheittaisen hoidon tehokkuutta, vaan myös antiproliferatiivisen hoidon tehokkuutta SST-analogeilla, joita ei ole radioleimattu ("kylmä") ja leimattu terapeuttisella radionuklidilla, mikä mahdollistaa peptidireseptoriradionuklidihoidon (PRRT) pääasiallisena. lähestymistapa yksilölliseen NEN-potilaiden hoitoon. Perinteisesti radioleimattuja SST-analogeja rakennettiin pyrkien niiden agonistiseen käyttäytymiseen, perustuen niiden internalisoitumiseen SSTR-aktivaation jälkeen ja siitä johtuvaan kasvainsoluissa pysymiseen, joiden uskotaan olevan ratkaisevan tärkeitä tehokkaan molekyylikuvauksen ja hoidon kannalta. Äskettäin on osoitettu, että uudet molekyylikoettimet, SSTR-antagonistit, tunnistavat enemmän sitoutumiskohtia ja parantavat siten diagnostista tehokkuutta, erityisesti kun SSTR:n tiheys on alhainen. Prekliiniset ja kliiniset tiedot, joissa käytetään sekä SPECT- että PET-merkkiaineita, osoittavat, että korkean affiniteetin SSTR-antagonistit voivat tarjota paremman SSTR-visualisoinnin kuin agonistit. Prekliiniset tiedot ja myöhempi kliininen arviointi osoittivat In-111-leimatun antagonistin [111In]In-DOTA-sst2-ANT ([111In]In-DOTA-BASS) suuremman tuumorin sisäänoton verrattuna agonistiin [111In]In-DTPA0-oktreotidi tai [111In]In -DTPA0-oktreotaatti, sekä paremmat kasvain-taustasuhteet. Yksi ensimmäisistä raporteista, joka kuvaa SSTR2-antagonistia LM3, osoittaa gallium-68:n (Ga-68) ja kupari-64:llä (Cu-64) radioleimatun LM3:n suuren potentiaalin PET/CT:ssä. Kirjoittajat osoittivat SST-pohjaisten radioleimattujen antagonistien affiniteetin ja farmakokinetiikan vahvan riippuvuuden kelaattorista ja radiometallista, mikä vahvistettiin myös käyttämällä toista SSTR-antagonistia, nimittäin JR11:tä. SSTR-antagonistin paremmuus osoitettiin vaiheen I/II kliinisessä tutkimuksessa positronisäteilyttimellä [68Ga]Ga-NODAGA-JR11:llä ja pilottitutkimuksessa, joka tehtiin beetasäteilevällä terapeuttisella radionuklidilla (lutetium-177, Lu-177). ) leimattu SSTR-antagonisti [177Lu]Lu-DOTA-JR11. Tämän seurauksena alan tutkimus keskittyy tällä hetkellä voimakkaasti SSTR-antagonisteihin. Ga-68-leimatut SST-analogit ovat jo luoneet PET:n ainutlaatuiseksi työkaluksi NEN-hoidon personointiin. Siitä huolimatta yhtä fotonia lähettävät radiofarmaseuttiset valmisteet edustavat edelleen molekyylikuvauksen kulmakiviä, erityisesti teknetium-99m:ään (Tc-99m) perustuvat. Sen fysikaaliset ominaisuudet (puoliintumisaika 6 tuntia, optimaalinen energia 140 keV kuvantamiseen ja alhaisin säteilyaltistus), laajin paikan päällä käytettävyys ja kustannustehokkuus ovat erittäin tärkeitä rutiinikliinisissä sovelluksissa. Tc-99m:tä käyttävät lääketieteelliset diagnostiset kuvantamistekniikat muodostavat noin 80 % kaikista isotooppilääketieteen toimenpiteistä, mikä vastaa 30–40 miljoonaa tutkimusta maailmanlaajuisesti joka vuosi. jopa kehittyneissä maissa käytössä olevien gammakameroiden määrä ylittää selvästi PET-järjestelmien määrän. Yllämainitut ominaisuudet huomioon ottaen Tc-99m soveltuu erinomaisesti uusien radiomerkkiaineiden tutkimukseen ja tunnetaan edelleen diagnostisen isotooppilääketieteen työhevosena. Radiofarmaseuttisen aineen kvantifioitavissa oleva otto kohdekudoksessa käyttämällä standardoituja menetelmiä ja mittareita, kuten standardoitua ottoarvoa (SUV), on tällä hetkellä PET:n ainutlaatuinen ominaisuus, joka mahdollistaa erittäin yksilölliset lähestymistavat potilaan hoitoon, ja se on osa kliinistä rutiinia. Myös NEN-tutkimuksessa osoitettiin, että kvantitatiivisella lähestymistavalla pystytään riittävästi ennustamaan ja arvioimaan vastetta erilaisiin saatavilla oleviin hoitoihin, mukaan lukien "kylmä" ja radioleimatut somatostatiinianalogit (PRRT). Yksifotoninen kvantitatiivinen kuvantaminen on kuitenkin kehittynyt merkittävästi ja on myös tulossa kliiniseen rutiiniin. Identtisiä kvantitatiivisia mittareita on tulossa saataville käytettäessä SPECT/CT-järjestelmiä (SPECT SUV), joiden tarkkuus ja kliininen käyttökelpoisuus on vertailukelpoinen. Kvantitatiivisen SPECT-kuvantamismenetelmän kehittäminen NEN:ssä yhdessä parannettujen, laajalti saatavilla olevien radiofarmaseuttisten lääkkeiden kanssa merkitsisi siksi erittäin merkittävää parannusta hallinnassa, joka on räätälöity kunkin yksittäisen potilaan tarpeisiin.