Nye 99mTc-mærkede somatostatin-antagonister i den diagnostiske algoritme af neuroendokrine neoplasmer (TECANT)

Neuroendokrine neoplasmer (NEN) er en heterogen gruppe af maligniteter, der opstår fra forskellige endokrine kirtler, endokrine celler i ikke-endokrine væv og diffuse endokrine celler i mave-tarm-, luftvejs- og genitourinary-kanalen. Påvisning af NEN og overvågning af deres respons på terapi er udfordrende på grund af deres varierede placering (ofte ukendt primært fokus) og cellulær heterogenitet. NEN udviser en bred vifte af histologiske udseender og biologisk adfærd, og kan alle potentielt opføre sig på en aggressiv måde, uanset den oprindelige diagnose. Som følge heraf er forudsigelsen af ​​kliniske resultater hos en individuel patient ofte vanskelig og unøjagtig. Ifølge nogle nationale registre steg forekomsten af ​​NEN mere end 6 gange og prævalensen mere end 8 gange mellem 1973 og 2012, hvilket gør NEN til den næstmest udbredte diagnose i gastrointestinale maligniteter, hvilket repræsenterer en voksende udfordring. Stigningen i forekomsten kan til dels tilskrives øget bevidsthed om sygdommen og bedre detektionsmetoder. Diagnostisk billeddiagnostik er en integreret del af behandlingen af ​​patienter med NEN ved at lokalisere det primære sted eller tilbagefaldsstedet, bestemme omfanget af sygdommen og evaluere respons på terapi. Nuklearmedicin med single-photon emission tomography (SPECT) og positron emission tomography (PET) er en gren af ​​molekylær billeddannelse: i modsætning til anatomisk billeddannelse afbilder den funktionelle ændringer og biologiske karakteristika af målvæv, hvilket giver et unikt indblik i biologien af ondartet sygdom, og har etableret sig som et fremragende værktøj inden for personlig medicin. Det karakteristiske træk ved NEN er en overekspression af somatostatinreceptorer (SSTR) på cellemembraner. Molekylær billeddannelsesteknikker udnytter evnen hos SST-analoger mærket med radioaktive (single-photon eller positron-emitterende) nuklider til at binde til SSTR. En kombination af molekylær og anatomisk billeddannelse (hybrid billeddannelse, SPECT/CT og PET/CT) er i øjeblikket den mest følsomme tilgang til visualisering af SSTR-positive tumorer. Hos NEN-patienter afhænger prognosen af ​​tumorens grad og stadium. SSTR-ekspression bestemmer imidlertid ikke kun effektiviteten af ​​iscenesættelse ved hjælp af molekylære billeddannelsesmetoder, men også effektiviteten af ​​antiproliferativ terapi med SST-analoger, både ikke radiomærket ("kold") og mærket med et terapeutisk radionuklid, hvilket muliggør Peptid Receptor Radionuclid Therapy (PRRT) som den vigtigste tilgang til personlig NEN-patienters håndtering. Traditionelt blev radiomærkede SST-analoger konstrueret med henblik på deres agonistiske adfærd, baseret på deres internalisering efter SSTR-aktivering og deraf følgende retention i tumorcellerne, der menes at være afgørende for effektiv molekylær billeddannelse og terapi. For nylig er det blevet vist, at nye molekylære prober, SSTR-antagonister, genkender flere bindingssteder og dermed forbedrer diagnostisk effektivitet, især når tætheden af ​​SSTR er lav. Akkumulering af prækliniske og kliniske data ved hjælp af både SPECT- og PET-sporstoffer viser, at SSTR-antagonister med høj affinitet kan give bedre SSTR-visualisering end agonister. Prækliniske data og efterfølgende klinisk evaluering viste højere tumoroptagelse af en In-111-mærket antagonist [111In]In-DOTA-sst2-ANT ([111In]In-DOTA-BASS) sammenlignet med agonisten [111In]In-DTPA0-octreotid eller [111In]In -DTPA0-octreotat, samt overlegne tumor-til-baggrund-forhold. En af de første rapporter, der beskriver SSTR2-antagonisten LM3, indikerer det høje potentiale af gallium-68 (Ga-68) og kobber-64 (Cu-64) radiomærket LM3 i PET/CT. Forfatterne demonstrerede stærk afhængighed af affiniteten og farmakokinetikken af ​​de SST-baserede radiomærkede antagonister på chelatoren og radiometallet, også bekræftet ved anvendelse af en anden SSTR-antagonist, nemlig JR11. SSTR-antagonistens overlegenhed blev påvist i det kliniske fase I/II-studie med en positron-emitter, [68Ga]Ga-NODAGA-JR11 og i et pilotstudie udført med beta-emitterende, terapeutisk radionuklid (lutetium-177, Lu-177) ) mærket SSTR-antagonist [177Lu]Lu-DOTA-JR11. Som følge heraf er forskningen på området i øjeblikket stærkt fokuseret på SSTR-antagonister. Ga-68-mærkede SST-analoger har allerede etableret PET som et unikt værktøj til personalisering af behandling af NEN. Ikke desto mindre repræsenterer enkeltfoton-emitterende radiofarmaka stadig hjørnestenen i molekylær billeddannelse, især dem, der er baseret på Technetium-99m (Tc-99m). Dets fysiske egenskaber (halveringstid på 6 timer, optimal energi på 140 keV til billeddannelse og laveste strålingseksponering), bredeste tilgængelighed på stedet og omkostningseffektivitet er af stor betydning for rutinemæssige kliniske applikationer. Medicinske billeddiagnostiske teknikker, der anvender Tc-99m, tegner sig for ca. 80 % af alle nuklearmedicinske procedurer, hvilket repræsenterer 30-40 millioner undersøgelser på verdensplan hvert år; selv i udviklede lande overstiger antallet af gammakameraer i brug langt antallet af PET-systemer. I betragtning af de ovennævnte egenskaber er Tc-99m perfekt til forskning med nye radiotracere og er stadig anerkendt som arbejdshesten inden for diagnostisk nuklearmedicin. Kvantificerbar optagelse af det radioaktive lægemiddel i målvæv ved hjælp af standardiserede metoder og målinger såsom standardiseret optagelsesværdi (SUV) er i øjeblikket et unikt træk ved PET, der tillader meget personlige tilgange til patientbehandling og er en del af klinisk rutine. Det blev også vist i NEN, at den kvantitative tilgang er i stand til tilstrækkeligt at forudsige og evaluere responsen på forskellige tilgængelige behandlinger, herunder "kolde" og radioaktivt mærkede somatostatinanaloger (PRRT). Imidlertid har enkeltfoton kvantitativ billeddannelse udviklet sig betydeligt og er også på vej ind i klinisk rutine. Identiske kvantitative målinger bliver tilgængelige ved brug af SPECT/CT-systemer (SPECT SUV) med sammenlignelig nøjagtighed og klinisk anvendelighed. Udviklingen af ​​en kvantitativ SPECT-billeddannelsestilgang i NEN, i kombination med forbedrede, bredt tilgængelige radiofarmaceutiske lægemidler, ville derfor repræsentere en meget væsentlig forbedring af behandlingen, skræddersyet til hver enkelt patients behov.