Nieuwe 99mTc-gelabelde somatostatine-antagonisten in het diagnostisch algoritme van neuro-endocriene neoplasmata (TECANT)

Neuro-endocriene neoplasmata (NEN) zijn een heterogene groep maligniteiten die voortkomen uit verschillende endocriene klieren, endocriene cellen in niet-endocrien weefsel en diffuse endocriene cellen van het maagdarmkanaal, de luchtwegen en het urogenitale kanaal. Detectie van NEN en monitoring van hun reactie op therapie is een uitdaging vanwege hun gevarieerde locatie (vaak onbekende primaire focus) en cellulaire heterogeniteit. NEN vertonen een breed scala aan histologische verschijningsvormen en biologisch gedrag, en kunnen zich allemaal potentieel agressief gedragen, ongeacht de initiële diagnose. Bijgevolg is de voorspelling van klinische uitkomsten bij een individuele patiënt vaak moeilijk en onnauwkeurig. Volgens sommige nationale registers is de incidentie van NEN tussen 1973 en 2012 meer dan verzesvoudigd en de prevalentie meer dan verachtvoudigd, waardoor NEN de op één na meest voorkomende diagnose is bij gastro-intestinale maligniteiten, wat een groeiende uitdaging vormt. De stijging van de incidentie kan deels worden toegeschreven aan een groter bewustzijn van de ziekte en betere opsporingsmethoden. Diagnostische beeldvorming is een integraal onderdeel van de behandeling van patiënten met NEN door het lokaliseren van de primaire of recidiverende locatie, het bepalen van de omvang van de ziekte en het evalueren van de respons op therapie. Nucleaire geneeskunde met single-photon emissie tomografie (SPECT) en positronemissie tomografie (PET) is een tak van moleculaire beeldvorming: in tegenstelling tot anatomische beeldvorming, toont het functionele veranderingen en biologische kenmerken van doelweefsels, wat een uniek inzicht geeft in de biologie van kwaadaardige ziekte, en heeft zichzelf gevestigd als een uitstekend hulpmiddel in gepersonaliseerde geneeskunde. Het kenmerkende kenmerk van NEN is een overexpressie van somatostatinereceptoren (SSTR) op celmembranen. Moleculaire beeldvormingstechnieken maken gebruik van het vermogen van SST-analogen gelabeld met radioactieve (enkele fotonen of positronen uitzendende) nucliden om aan de SSTR te binden. Een combinatie van moleculaire en anatomische beeldvorming (hybride beeldvorming, SPECT/CT en PET/CT) is momenteel de meest gevoelige benadering voor visualisatie van SSTR-positieve tumoren. Bij NEN-patiënten hangt de prognose af van de graad en het stadium van de tumor. SSTR-expressie bepaalt echter niet alleen de effectiviteit van stadiëring met behulp van moleculaire beeldvormingsmethoden, maar ook de effectiviteit van antiproliferatieve therapie met SST-analogen die beide niet radioactief zijn gemerkt ("koud") en gelabeld met een therapeutische radionuclide, waardoor Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) als de belangrijkste benadering van persoonlijk NEN patiëntenmanagement. Traditioneel werden radioactief gelabelde SST-analogen geconstrueerd met als doel hun agonistisch gedrag, gebaseerd op hun internalisatie na SSTR-activering en de daaruit voortvloeiende retentie in de tumorcellen, waarvan wordt aangenomen dat ze cruciaal zijn voor efficiënte moleculaire beeldvorming en therapie. Onlangs is aangetoond dat nieuwe moleculaire sondes, SSTR-antagonisten, meer bindingsplaatsen herkennen en daardoor de diagnostische werkzaamheid verbeteren, vooral wanneer de dichtheid van SSTR laag is. Het verzamelen van preklinische en klinische gegevens met behulp van zowel SPECT- als PET-tracers toont aan dat SSTR-antagonisten met hoge affiniteit een betere SSTR-visualisatie kunnen bieden dan agonisten. Preklinische gegevens en daaropvolgende klinische evaluatie toonden een hogere tumoropname aan van een met In-111 gelabelde antagonist [111In]In-DOTA-sst2-ANT ([111In]In-DOTA-BASS) in vergelijking met de agonist [111In]In-DTPA0-octreotide of [111In]In -DTPA0-octreotaat, evenals superieure tumor-tot-achtergrondverhoudingen. Een van de eerste rapporten die de SSTR2-antagonist LM3 beschrijft, wijst op het hoge potentieel van gallium-68 (Ga-68) en koper-64 (Cu-64) radioactief gemerkt LM3 in PET/CT. De auteurs toonden een sterke afhankelijkheid aan van de affiniteit en farmacokinetiek van de op SST gebaseerde radioactief gelabelde antagonisten van de chelator en radiometaal, wat ook werd bevestigd met behulp van een andere SSTR-antagonist, namelijk JR11. De superioriteit van de SSTR-antagonist werd aangetoond in de fase I/II klinische studie met een positronemitter, [68Ga]Ga-NODAGA-JR11 en in een pilootstudie uitgevoerd met bèta-emitterende, therapeutische radionuclide (lutetium-177, Lu-177 ) gelabelde SSTR-antagonist [177Lu]Lu-DOTA-JR11. Als gevolg hiervan is het onderzoek in het veld momenteel sterk gericht op SSTR-antagonisten. Ga-68-gelabelde SST-analogen hebben PET al gevestigd als een uniek hulpmiddel voor het personaliseren van de behandeling van NEN. Desalniettemin vormen radiofarmaceutica die enkelvoudige fotonen uitzenden nog steeds de hoeksteen van moleculaire beeldvorming, met name die op basis van Technetium-99m (Tc-99m). De fysische eigenschappen (halfwaardetijd van 6 uur, optimale energie van 140 keV voor beeldvorming en laagste blootstelling aan straling), de grootste on-site beschikbaarheid en kosteneffectiviteit zijn van groot belang voor routinematige klinische toepassingen. Medisch-diagnostische beeldvormingstechnieken waarbij Tc-99m wordt gebruikt, zijn goed voor ongeveer 80% van alle procedures op het gebied van nucleaire geneeskunde, wat neerkomt op 30-40 miljoen onderzoeken wereldwijd per jaar; zelfs in ontwikkelde landen is het aantal gebruikte gammacamera's veel groter dan het aantal PET-systemen. Gezien de bovengenoemde kenmerken is Tc-99m perfect voor onderzoek met nieuwe radiotracers en wordt het nog steeds erkend als het werkpaard van de diagnostische nucleaire geneeskunde. Kwantificeerbare opname van het radiofarmaceutisch middel in doelweefsel met behulp van gestandaardiseerde methoden en metrieken zoals gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV) is momenteel een uniek kenmerk van PET waardoor zeer gepersonaliseerde benaderingen van patiëntbeheer mogelijk zijn en maakt deel uit van de klinische routine. Ook in NEN werd aangetoond dat de kwantitatieve benadering in staat is om de respons op verschillende beschikbare behandelingen adequaat te voorspellen en te evalueren, waaronder "koude" en radioactief gelabelde somatostatine-analogen (PRRT). Kwantitatieve beeldvorming met één foton heeft zich echter aanzienlijk ontwikkeld en komt ook in de klinische routine. Identieke kwantitatieve metrieken komen beschikbaar met het gebruik van SPECT/CT-systemen (SPECT SUV) met vergelijkbare nauwkeurigheid en klinische toepasbaarheid. De ontwikkeling van een kwantitatieve SPECT-beeldvormingsbenadering in NEN, in combinatie met verbeterde, algemeen beschikbare radiofarmaceutica, zou daarom een ​​zeer significante verbetering betekenen in het beheer, afgestemd op de behoeften van elke individuele patiënt.