Neuartige 99mTc-markierte Somatostatin-Antaginoste im diagnostischen Algorithmus neuroendokriner Neoplasien (TECANT)

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind eine heterogene Gruppe bösartiger Erkrankungen, die aus verschiedenen endokrinen Drüsen, endokrinen Zellen in nicht-endokrinem Gewebe und diffusen endokrinen Zellen des Magen-Darm-Trakts, der Atemwege und des Urogenitaltrakts entstehen. Der Nachweis von NEN und die Überwachung ihres Ansprechens auf die Therapie ist aufgrund ihrer unterschiedlichen Lokalisierung (häufig unbekannter primärer Fokus) und ihrer zellulären Heterogenität eine Herausforderung. NEN zeigen ein breites Spektrum an histologischen Erscheinungsbildern und biologischen Verhaltensweisen und können sich unabhängig von der Erstdiagnose potenziell aggressiv verhalten. Folglich ist die Vorhersage klinischer Ergebnisse bei einem einzelnen Patienten oft schwierig und ungenau. Einigen nationalen Registern zufolge ist die Inzidenz von NEN zwischen 1973 und 2012 um mehr als das Sechsfache und die Prävalenz um mehr als das Achtfache gestiegen, was NEN zur zweithäufigsten Diagnose bei bösartigen Magen-Darm-Erkrankungen macht und somit eine wachsende Herausforderung darstellt. Der Anstieg der Inzidenz ist teilweise auf ein gestiegenes Bewusstsein für die Krankheit und bessere Nachweismethoden zurückzuführen. Die diagnostische Bildgebung ist ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung von Patienten mit NEN, indem sie den Primär- oder Rezidivort lokalisiert, das Ausmaß der Erkrankung bestimmt und das Ansprechen auf die Therapie beurteilt. Die Nuklearmedizin mit Einzelphotonen-Emissions-Tomographie (SPECT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein Zweig der molekularen Bildgebung: Im Gegensatz zur anatomischen Bildgebung stellt sie funktionelle Veränderungen und biologische Eigenschaften von Zielgeweben dar und ermöglicht so einen einzigartigen Einblick in die Biologie von bösartige Erkrankungen und hat sich als hervorragendes Instrument der personalisierten Medizin etabliert. Das charakteristische Merkmal von NEN ist eine Überexpression von Somatostatinrezeptoren (SSTR) auf Zellmembranen. Molekulare Bildgebungstechniken nutzen die Fähigkeit von SST-Analoga, die mit radioaktiven (Einzelphotonen- oder Positronen emittierenden) Nukliden markiert sind, sich an den SSTR zu binden. Eine Kombination aus molekularer und anatomischer Bildgebung (Hybridbildgebung, SPECT/CT und PET/CT) ist derzeit der empfindlichste Ansatz zur Visualisierung von SSTR-positiven Tumoren. Bei NEN-Patienten hängt die Prognose vom Grad und Stadium des Tumors ab. Die SSTR-Expression bestimmt jedoch nicht nur die Wirksamkeit des Staging mithilfe molekularer Bildgebungsmethoden, sondern auch die Wirksamkeit der antiproliferativen Therapie mit SST-Analoga, die sowohl nicht radioaktiv („kalt“) als auch mit einem therapeutischen Radionuklid markiert sind, wodurch die Peptidrezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) als Haupttherapie ermöglicht wird Ansatz für das personalisierte NEN-Patientenmanagement. Traditionell wurden radioaktiv markierte SST-Analoga mit dem Ziel konstruiert, ihr agonistisches Verhalten zu beeinflussen, basierend auf ihrer Internalisierung nach SSTR-Aktivierung und der daraus resultierenden Retention in den Tumorzellen, was als entscheidend für eine effiziente molekulare Bildgebung und Therapie angesehen wird. Kürzlich wurde gezeigt, dass neuartige molekulare Sonden, SSTR-Antagonisten, mehr Bindungsstellen erkennen und somit die diagnostische Wirksamkeit verbessern, insbesondere wenn die SSTR-Dichte niedrig ist. Die Sammlung präklinischer und klinischer Daten unter Verwendung von SPECT- und PET-Tracern zeigt, dass hochaffine SSTR-Antagonisten eine bessere SSTR-Visualisierung bieten können als Agonisten. Präklinische Daten und die anschließende klinische Bewertung zeigten eine höhere Tumoraufnahme eines In-111-markierten Antagonisten [111In]In-DOTA-sst2-ANT ([111In]In-DOTA-BASS) im Vergleich zum Agonisten [111In]In-DTPA0-Octreotid oder [111In]In -DTPA0-Octreotat sowie überlegene Tumor-zu-Hintergrund-Verhältnisse. Einer der ersten Berichte, der den SSTR2-Antagonisten LM3 beschreibt, weist auf das hohe Potenzial von mit Gallium-68 (Ga-68) und Kupfer-64 (Cu-64) radioaktiv markiertem LM3 in der PET/CT hin. Die Autoren zeigten eine starke Abhängigkeit der Affinität und Pharmakokinetik der SST-basierten radioaktiv markierten Antagonisten vom Chelator und Radiometall, was auch bei Verwendung eines anderen SSTR-Antagonisten, nämlich JR11, bestätigt wurde. Die Überlegenheit des SSTR-Antagonisten wurde in der klinischen Phase-I/II-Studie mit einem Positronenemitter, [68Ga]Ga-NODAGA-JR11, und in einer Pilotstudie mit Beta-emittierendem, therapeutischem Radionuklid (Lutetium-177, Lu-177) nachgewiesen ) markierter SSTR-Antagonist [177Lu]Lu-DOTA-JR11. Daher konzentriert sich die Forschung auf diesem Gebiet derzeit stark auf SSTR-Antagonisten. Ga-68-markierte SST-Analoga haben PET bereits als einzigartiges Instrument zur personalisierten Behandlung von NEN etabliert. Dennoch stellen Einzelphotonen emittierende Radiopharmazeutika immer noch den Grundstein der molekularen Bildgebung dar, insbesondere solche auf Basis von Technetium-99m (Tc-99m). Seine physikalischen Eigenschaften (Halbwertszeit von 6 Stunden, optimale Energie von 140 keV für die Bildgebung und geringste Strahlenbelastung), höchste Verfügbarkeit vor Ort und Kosteneffizienz sind für routinemäßige klinische Anwendungen von großer Bedeutung. Medizinische diagnostische Bildgebungsverfahren mit Tc-99m machen etwa 80 % aller nuklearmedizinischen Eingriffe aus, was jedes Jahr weltweit 30–40 Millionen Untersuchungen entspricht; Selbst in entwickelten Ländern übersteigt die Anzahl der im Einsatz befindlichen Gammakameras die Anzahl der PET-Systeme bei weitem. Unter Berücksichtigung der oben genannten Eigenschaften eignet sich Tc-99m perfekt für die Forschung mit neuen Radiotracern und gilt nach wie vor als das Arbeitstier der diagnostischen Nuklearmedizin. Die quantifizierbare Aufnahme des Radiopharmakons im Zielgewebe mithilfe standardisierter Methoden und Metriken wie dem standardisierten Aufnahmewert (SUV) ist derzeit ein einzigartiges Merkmal der PET, das hochgradig personalisierte Ansätze für das Patientenmanagement ermöglicht und Teil der klinischen Routine ist. In NEN wurde auch gezeigt, dass der quantitative Ansatz in der Lage ist, die Reaktion auf verschiedene verfügbare Behandlungen, einschließlich „kalter“ und radioaktiv markierter Somatostatin-Analoga (PRRT), angemessen vorherzusagen und zu bewerten. Die quantitative Einzelphotonenbildgebung hat sich jedoch erheblich weiterentwickelt und hält auch Einzug in die klinische Routine. Identische quantitative Metriken werden durch den Einsatz von SPECT/CT-Systemen (SPECT SUV) mit vergleichbarer Genauigkeit und klinischer Anwendbarkeit verfügbar. Die Entwicklung eines quantitativen SPECT-Bildgebungsansatzes bei NEN in Kombination mit verbesserten, allgemein verfügbaren Radiopharmazeutika würde daher eine äußerst signifikante Verbesserung der Behandlung darstellen, die auf die Bedürfnisse jedes einzelnen Patienten zugeschnitten ist.