KLH výzva k prozkoumání lidské imunitní reakce
Různé kombinace dávek hemocyaninu a adjuvans Keyhole Limpet k prozkoumání imunitní odpovědi: studie lidské výzvy
Jedním z přístupů ke zlepšení účinnosti procesu vývoje léčiva je použití studií „imunitní výzvy“ u člověka. V těchto studiích jsou zdravým dobrovolníkům podávána malá množství látek, které jsou cizí jejich imunitnímu systému, aby vyvolaly dočasnou reakci: „výzvu“. V závislosti na povaze a dávce podnětu bude imunitní systém těla reagovat odlišným, ale předvídatelným způsobem, jehož prvky napodobují ty, které lze pozorovat při onemocnění, a tím je „modeluje“. Tyto modely mohou pomoci bezpečně překlenout propast mezi experimenty na zvířatech a skupinami pacientů, a pokud jsou dostatečně pochopeny, testovat účinek nových léků, aniž by byly pacienti vystaveni riziku. Je smutné, že zatímco modely imunitního podnětu byly používány při vývoji léků po mnoho let, bylo to prováděno převážně nestandardizovaným způsobem ad hoc, což značně omezuje užitečnost tohoto přístupu.
Účelem tohoto výzkumu je lépe porozumět, zlepšit a standardizovat běžnou metodu imunitního testu, která využívá protein zvaný „Keyhole Limpet Haemocyanin“ (KLH). KLH je k dispozici jako vysoce purifikovaná formulace, a protože se s ním lidský imunitní systém obvykle nesetkává (je odvozen z nepoživatelných měkkýšů), umožňuje nám studovat vývoj imunitních odpovědí již od okamžiku jeho podání. Plánujeme podat různým skupinám zdravých dobrovolníků různé dávky KLH s nebo bez látky „posilující imunitu“ (Alhydrogel™ nebo Montanide ISA™51, běžně označované jako adjuvancia), před měřením a porovnáním jejich odpovědi. Všem dobrovolníkům pak znovu o měsíc později vstříkneme různé dávky KLH do kůže na předloktí, podobně jako při testu na alergii, pořídíme snímky, vzorky krve a biopsie kůže, abychom pochopili povahu, časový průběh a variabilitu imunitní odpověď u každého jedince. Žádné předchozí studie přímo rigorózním způsobem nezkoumaly účinky dávky KLH nebo adjuvans. Výsledky nám pomohou určit jak to, zda podávání KLH s různými adjuvancii vyvolává kvalitativně odlišné profily imunitní odpovědi (a modeluje tak různá onemocnění), tak optimální dávky KLH pro hodnocení nových léků. Na oplátku doufáme, že to pomůže zlepšit procento léků, které postupují od konceptu ke klinické terapii, a řeší nenaplněné zdravotní potřeby.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Toto je jediná slepá dvoufázová provokační studie s paralelní skupinou ke stanovení relativní imunogenicity podjednotky KLH s adjuvans hydroxidem hlinitým a bez něj u zdravých dobrovolníků ve Spojeném království ve věku 18-45 let. Primární dávka podjednotky KLH (+/- hydroxid hlinitý nebo Montanide ISA-51) bude podána IM a opakovaná dávka podjednotky KLH pro stanovení DTH bude podána ID.
Tento pokus bude proveden v zařízení pro klinický výzkum se sídlem na Oxfordské univerzitě, které podporuje výzkumné pracovníky z Oxford University Joint Research Office (JRO) schváleného výzkumu.
Bude 7 randomizovaných studijních skupin (plus jedna nerandomizovaná skupina „pouze vzorek krve“, skupina 8 – viz část 8.6) a předpokládá se, že bude zapsáno maximálně 39 dobrovolníků (kromě těch, kteří předčasně ukončili studium). Způsobilí účastníci budou randomizováni do kterékoli ze 7 studijních skupin (část 7.1) podle fáze studie. Randomizace a registrace budou probíhat ve dvou fázích. Fáze 1 se bude skládat ze skupiny 1 (primární dávka placeba) a standardní (1000 mcg) skupin s dávkou KLH +/- adjuvans (2, 3 a 4). Po předběžné analýze dat od těchto 21 účastníků proběhne nábor do fáze 2 (skupiny s nižší dávkou [10 mcg] KLH: skupiny 5, 6, 7) za předpokladu, že existuje dostatek důkazů o imunogenicitě ve skupině se standardní dávkou.
Pokud účastníci odstoupí ze studie nebo ze studie vypadnou, budou zapsáni náhradní dobrovolníci, aby bylo zajištěno dosažení cílového počtu účastníků na skupinu, přičemž všichni účastníci budou soutěžit po celé období sledování. Pro tento účel lze vyhledat maximálně 6 dalších dobrovolníků.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Oxford University RGEA
- Telefonní číslo: 01865 (6)16491
- E-mail: rgea.sponsor@admin.ox.ac.uk
Studijní místa
-
-
-
Oxford, Spojené království, OX37LE
- Nábor
- NIHR Oxford Experimental Medicine Clinical Research Facility
-
Kontakt:
- OxCRF Operational Lead
- Telefonní číslo: 01865 737846
- E-mail: oxcrf@ndorms.ox.ac.uk
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Účastník je ochoten a schopen dát informovaný souhlas s účastí ve studii a je schopen dodržovat protokol studie.
- Muž nebo žena ve věku od 18 do 45 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
- Zdravý, jak určí lékař na základě podrobné anamnézy a kompletního fyzikálního vyšetření včetně vitálních funkcí a laboratorních měření.
- Tělesná hmotnost >= 50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18 až 30 kilogramů/metr čtvereční (včetně).
- Ženy ve fertilním věku: Ženy v fertilním věku se mohou zúčastnit, pokud nejsou těhotné (negativní těhotenský test v den screeningu i vakcinace) a jsou ochotné používat účinné metody antikoncepce k zabránění otěhotnění již od prvního těhotenství. dávku do 60 dnů poté.
- Mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku: musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce od doby první dávky provokační látky do 60 dnů poté.
- Alespoň 2 předchozí dávky registrovaného očkování proti SARS-CoV2, alespoň 60 dní předtím
- Dostatečná znalost angličtiny, aby bylo možné provádět příslušné postupy informovaného souhlasu v angličtině
Kritéria vyloučení:
- Antibiotika nebo antivirová terapie po závažném onemocnění do 30 dnů od vstupu do studie.
- Infekce SARS CoV2 (COVID-19) během předchozích 30 dnů, diagnostikovaná pomocí testu PCR nebo zařízení s laterálním průtokem
- Jakékoli použití imunosupresiv nebo imunomodulačních látek (systémových nebo lokálních) během 3 měsíců před vstupem do studie.
- Chronické zdravotní stavy s potenciálním účinkem na imunitní reakce včetně diabetu, významné anamnézy atopie nebo jakéhokoli stavu, který by podle názoru zkoušejícího narušoval studii
- Přítomnost tetování, névů nebo jiných kožních abnormalit, jako jsou keloidy (nebo keloidy v anamnéze), které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat hodnocení studie.
- Fitzpatrick typ pleti V a VI (kvůli potenciální interferenci s hodnocením DTH reakce)
- Těhotenství nebo kojení
- Alergie na KLH, hydroxid hlinitý, Montanide ISA-51, související adjuvans vakcíny nebo složky testovacích provokačních látek
- Alergie na měkkýše
- Pobyt nebo významné předchozí cestování do oblastí endemických pro schistosomiázu (kvůli potenciální zkřížené imunitní odpovědi na KLH)
- Předchozí expozice Keyhole Limpet Haemocyaninu, např. v kontextu předchozí studie
- Účastníci účastnící se do 7 dnů od screeningu rekreačního opalování nebo používání solária v oblasti kůže od zápěstí po rameno včetně.
- Fobie z jehel nebo drobných chirurgických zákroků.
- Současný kuřák nebo užívající náhradní nikotinovou terapii
- Účastníci, kteří dostanou jakékoli očkování během 2 měsíců před návštěvou screeningu, nebo budou vyžadovat očkování před koncem sledování studie.
- Jakékoli jiné závažné onemocnění, porucha nebo nález, který podle názoru zkoušejícího může účastníka buď vystavit riziku, ovlivnit jeho schopnost účastnit se studie nebo zhoršit interpretaci údajů ze studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Jiný
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Komparátor placeba: Skupina 1: Fyziologický roztok 0,9% (placebo) primární dávka
IM fyziologický roztok 0,9 % (placebo) den 0, následovaný vícedávkovou ID podjednotkou KLH (0 mcg (fyziologický roztok), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) den 28
|
Placebo intervence.
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Skupina 2: podjednotka KLH 1000 mcg primární dávka
IM dávková podjednotka KLH 1000 mcg den 0, následovaná vícedávkovou ID podjednotkou KLH (0 mcg (fyziologický roztok), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) den 28
|
Podjednotka Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Německo)
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Skupina 3: podjednotka KLH 1000 mcg plus hydroxid hlinitý adjuvans 900 mcg primární dávka
IM dávková podjednotka KLH 1000 mcg plus hydroxid hlinitý 900 mcg den 0, následovaná vícedávkovou ID podjednotkou KLH (0 mcg (fyziologický roztok), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) den 28
|
Podjednotka Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Německo)
Ostatní jména:
Alhydrogel je adjuvans vakcíny
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Skupina 4: podjednotka KLH 1000 mcg plus primární dávka Montanide ISA-51
IM dávková podjednotka KLH 1000 mcg plus Montanide ISA-51 den 0, následovaná vícedávkovou ID podjednotkou KLH (0 mcg (fyziologický roztok), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) den 28
|
Podjednotka Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Německo)
Ostatní jména:
Montanide ISA-51 (Seppic, Francie) je adjuvans vakcíny voda v oleji
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Skupina 5: podjednotka KLH 10 mcg primární dávka
IM dávková podjednotka KLH 10 mcg den 0, následovaná vícedávkovou ID podjednotkou KLH (0 mcg (fyziologický roztok), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) den 28
|
Podjednotka Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Německo)
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Skupina 6: podjednotka KLH 10 mcg plus hydroxid hlinitý adjuvans 900 mcg primární dávka
IM dávková podjednotka KLH 10 mcg plus hydroxid hlinitý 900 mcg den 0, následovaná vícedávkovou ID podjednotkou KLH (0 mcg (fyziologický roztok), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) den 28
|
Podjednotka Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Německo)
Ostatní jména:
Alhydrogel je adjuvans vakcíny
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Skupina 7: podjednotka KLH 10 mcg plus primární dávka Montanide ISA-51
IM dávková podjednotka KLH 10 mcg plus Montanide ISA-51 den 0, následovaná vícedávkovou ID podjednotkou KLH (0 mcg (fyziologický roztok), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) den 28
|
Podjednotka Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Německo)
Ostatní jména:
Montanide ISA-51 (Seppic, Francie) je adjuvans vakcíny voda v oleji
Ostatní jména:
|
|
Žádný zásah: Skupina 8: Skupina pouze s odběrem krve (nerandomizovaná)
Žádná provokační látka, pouze odběr krve.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Pro stanovení imunogenicity podjednotky KLH v různých dávkách, s a bez hydroxidu hlinitého nebo adjuvans Montanide ISA-51
Časové okno: Den 28
|
Podíl účastníků s > 2-násobným zvýšením oproti výchozí hodnotě (D0) v titru anti-KLH IgG protilátek testem ELISA v každé skupině
|
Den 28
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Určete, zda různé dávky podjednotky KLH s a bez hydroxidu hlinitého nebo adjuvans Montanide ISA-51 vyvolávají převážně TH1, TH2 nebo vyvážené odpovědi
Časové okno: Den 28
|
Poměr buněk citlivých na antigen TH1:TH2 založený na počtu IFN-y (TH1) a IL-4 (TH2) produkujících PBMC (buňky na 10^6 PBMC) v reakci na stimulaci KLH pomocí ELISpot v každé skupině.
|
Den 28
|
|
Dávková odpověď v rámci účastníka na intradermální KLH v den 28. den: odpověď na induraci kůže (EC50)
Časové okno: Den 30 (48 hodin po opětovném KLH dne 28)
|
Intradermální dávka KLH potřebná pro 50 procent maximální indurační odpovědi (EC50, měřeno v mm)
|
Den 30 (48 hodin po opětovném KLH dne 28)
|
|
Dávková odezva v rámci účastníka na intradermální KLH v den 28. den: odezva ztvrdnutí kůže (Emax)
Časové okno: Den 30 (48 hodin po opětovném KLH dne 28)
|
Maximální indurační odpověď na intradermální dávku KLH (Emax, měřeno v mm)
|
Den 30 (48 hodin po opětovném KLH dne 28)
|
|
Dávková odpověď v rámci účastníka na intradermální KLH v den 28: kožní erytémová odpověď (EC50)
Časové okno: Den 30 (48 hodin po opětovném KLH dne 28)
|
Intradermální dávka KLH potřebná pro 50 procent maximální erytémové odpovědi (EC50, měřeno v mm)
|
Den 30 (48 hodin po opětovném KLH dne 28)
|
|
Dávková odpověď v rámci účastníka na intradermální KLH v den 28: kožní erytémová odpověď (Emax)
Časové okno: Den 30 (48 hodin po opětovném KLH dne 28)
|
Maximální odpověď erytému na intradermální dávku KLH (Emax, měřeno v mm)
|
Den 30 (48 hodin po opětovném KLH dne 28)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: James Fullerton, MBBS, NDORMS, University of Oxford
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 16114
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Pouze neidentifikovatelná data anonymizovaná do ICO Anonymizace: Kodex postupů pro řízení rizik ochrany dat vytvořený v této studii bude vhodný ke sdílení. Budeme dodržovat zásady MRC týkající se sdílení dat.
ORA-data nabízí výzkumníkům z Oxfordu prostředek k otevřenému sdílení nedůvěrných výzkumných dat, aniž by museli externí uživatelé dat podstupovat autentizaci. Každý vklad je doprovázen vhodnými metadaty a je mu přidělen jedinečný digitální objektový identifikátor (DOI) prostřednictvím schématu DataCite, což umožňuje jeho citování v publikacích. Pokyny ke klíčovým datovým sadám budou také zpřístupněny prostřednictvím webové stránky skupiny na webových stránkách Ústavu. Příslušná metadata budou zveřejněna s výzkumnými daty, aby umožnila ostatním výzkumníkům zjistit, zda by data mohla být vhodná pro jejich vlastní výzkum.
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .