KLH-Herausforderung zur Erforschung der menschlichen Immunantwort
Unterschiedliche Dosiskombinationen aus Schlüssellochnapfschnecken-Hämocyanin und Adjuvans zur Erforschung der Immunantwort: eine Human-Challenge-Studie
Ein Ansatz zur Verbesserung der Effizienz des Arzneimittelentwicklungsprozesses ist die Verwendung von „Immun-Challenge“-Studien am Menschen. In diesen Studien werden gesunden Freiwilligen kleine Mengen Substanzen verabreicht, die für ihr Immunsystem fremd sind, um eine vorübergehende Reaktion auszulösen: die „Challenge“. Je nach Art und Dosis der Herausforderung reagiert das körpereigene Immunsystem auf unterschiedliche, aber vorhersehbare Weise, wobei Elemente davon denen bei Krankheiten ähneln und sie dadurch „modellieren“. Diese Modelle können dazu beitragen, die Lücke zwischen Tierversuchen und Patientengruppen sicher zu schließen und bei ausreichendem Verständnis die Wirkung neuer Medikamente zu testen, ohne Patienten einem Risiko auszusetzen. Obwohl Immun-Challenge-Modelle seit vielen Jahren in der Arzneimittelentwicklung eingesetzt werden, erfolgt dies leider weitgehend nicht standardisiert und ad hoc, was den Nutzen des Ansatzes stark einschränkt.
Der Zweck dieser Forschung besteht darin, eine gängige Methode zur Immunherausforderung besser zu verstehen, zu verbessern und zu standardisieren, bei der ein Protein namens „Keyhole Limpet Haemocyanin“ (KLH) zum Einsatz kommt. KLH ist als hochreine Formulierung erhältlich und da es normalerweise nicht vom menschlichen Immunsystem wahrgenommen wird (es wird aus einem ungenießbaren Schalentier gewonnen), ermöglicht es uns, die Entwicklung von Immunantworten bereits ab dem Zeitpunkt der Verabreichung zu untersuchen. Wir planen, verschiedenen Gruppen gesunder Freiwilliger unterschiedliche Dosen KLH mit oder ohne ein „immunstärkendes“ Mittel (Alhydrogel™ oder Montanide ISA™51, allgemein als Adjuvantien bezeichnet) zu verabreichen, bevor wir ihre Reaktion messen und vergleichen. Einen Monat später werden wir alle Freiwilligen erneut herausfordern, indem wir ähnlich wie bei einem Allergietest unterschiedliche Dosen KLH in die Haut ihrer Unterarme injizieren und Bilder, Blutproben und Hautbiopsien machen, um die Natur, den zeitlichen Verlauf und die Variabilität zu verstehen die Immunantwort jedes Einzelnen. Keine früheren Studien haben die Auswirkungen der KLH-Dosis oder von Adjuvantien direkt und genau untersucht. Die Ergebnisse werden uns helfen, sowohl zu bestimmen, ob die Verabreichung von KLH mit verschiedenen Adjuvanzien qualitativ unterschiedliche Immunantwortprofile hervorruft (und so unterschiedliche Krankheiten modelliert), als auch die optimalen KLH-Dosen für die Bewertung neuer Medikamente zu ermitteln. Wir hoffen wiederum, dass dies dazu beitragen wird, den Prozentsatz der Medikamente zu erhöhen, die vom Konzept zur klinischen Therapie gelangen und ungedeckte Gesundheitsbedürfnisse adressieren.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Hierbei handelt es sich um eine Einzelblind-Parallelgruppen-Zweiphasen-Challenge-Studie zur Bestimmung der relativen Immunogenität der KLH-Untereinheit mit und ohne Aluminiumhydroxid-Adjuvans an gesunden britischen Freiwilligen im Alter von 18 bis 45 Jahren. Die Hauptdosis der Untereinheit KLH (+/- Aluminiumhydroxid oder Montanid ISA-51) wird IM verabreicht, und die erneute Belastungsdosis der Untereinheit KLH zur Beurteilung von DTH wird ID verabreicht.
Diese Studie wird in einer klinischen Forschungseinrichtung an der Universität Oxford durchgeführt und unterstützt Forscher der vom Joint Research Office (JRO) der Universität Oxford genehmigten Forschung.
Es wird 7 randomisierte Studiengruppen geben (plus eine nicht randomisierte „Nur Blutproben“-Gruppe, Gruppe 8 – siehe Abschnitt 8.6) und es wird erwartet, dass maximal 39 Freiwillige eingeschrieben werden (Aussteiger ausgenommen). Berechtigte Teilnehmer werden je nach Studienphase randomisiert einer von sieben Studiengruppen (Abschnitt 7.1) zugeteilt. Randomisierung und Einschreibung erfolgen in zwei Phasen. Phase 1 besteht aus Gruppe 1 (Placebo-Primärdosis) und der Standardgruppe (1000 µg) KLH-Dosis +/- Adjuvans (2, 3 und 4). Nach einer Zwischenanalyse der Daten dieser 21 Teilnehmer erfolgt die Rekrutierung in Phase 2 (die Gruppen mit der niedrigeren [10 mcg] KLH-Dosis: Gruppen 5,6,7), sofern in der Standarddosisgruppe ausreichende Beweise für Immunogenität vorliegen.
Sollten sich Teilnehmer aus der Studie zurückziehen oder die Studie abbrechen, werden Ersatzfreiwillige eingeschrieben, um sicherzustellen, dass die angestrebte Teilnehmerzahl pro Gruppe erreicht wird und alle Teilnehmer den gesamten Nachbeobachtungszeitraum absolvieren. Zu diesem Zweck können maximal 6 weitere Ehrenamtliche gesucht werden.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Oxford University RGEA
- Telefonnummer: 01865 (6)16491
- E-Mail: rgea.sponsor@admin.ox.ac.uk
Studienorte
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Oxford, Vereinigtes Königreich, OX37LE
- Rekrutierung
- NIHR Oxford Experimental Medicine Clinical Research Facility
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Kontakt:
- OxCRF Operational Lead
- Telefonnummer: 01865 737846
- E-Mail: oxcrf@ndorms.ox.ac.uk
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zur Teilnahme an der Studie zu geben und ist in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.
- Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 45 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
- Gesund, wie von einem Arzt auf der Grundlage einer detaillierten Anamnese und einer vollständigen körperlichen Untersuchung einschließlich Vitalfunktionen und Labormessungen festgestellt.
- Körpergewicht >= 50 kg und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18 bis 30 Kilogramm/Quadratmeter (einschließlich).
- Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter: Frauen im gebärfähigen Alter sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger sind (negativer Schwangerschaftstest am Tag der Vorsorgeuntersuchung und der Impfung) und bereit sind, vom ersten Zeitpunkt an wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern Dosierung auf 60 Tage danach.
- Männliche Teilnehmer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, vom Zeitpunkt der ersten Dosis des Provokationswirkstoffs bis 60 Tage danach wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
- Mindestens 2 vorherige Dosen einer registrierten SARS-CoV2-Impfung, mindestens 60 Tage zurückliegend
- Ausreichende Englischkenntnisse, um die Durchführung geeigneter Verfahren zur Einwilligung nach Aufklärung auf Englisch zu ermöglichen
Ausschlusskriterien:
- Antibiotika oder antivirale Therapie nach einer schweren Erkrankung innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt.
- SARS CoV2 (COVID-19)-Infektion innerhalb der letzten 30 Tage, diagnostiziert mittels PCR-Test oder Lateral-Flow-Gerät
- Jegliche Verwendung von Immunsuppressiva oder immunmodulatorischen Mitteln (systemisch oder topisch) in den 3 Monaten vor Studienbeginn.
- Chronische Erkrankungen mit potenziellen Auswirkungen auf die Immunantwort, einschließlich Diabetes, erhebliche Atopie in der Vorgeschichte oder jede andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studie beeinträchtigen würde
- Vorhandensein von Tätowierungen, Nävi oder anderen Hautanomalien wie Keloiden (oder Keloiden in der Vorgeschichte), die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienbewertung beeinträchtigen können.
- Fitzpatrick-Hauttyp V und VI (aufgrund möglicher Störungen bei der Beurteilung der DTH-Reaktion)
- Schwangerschaft oder Stillzeit
- Allergie gegen KLH, Aluminiumhydroxid, Montanid ISA-51, verwandte Impfstoffadjuvantien oder Bestandteile der Studien-Challenge-Wirkstoffe
- Allergie gegen Schalentiere
- Wohnsitz in oder bedeutende frühere Reisen in Gebiete, in denen Schistosomiasis endemisch ist (aufgrund möglicher kreuzreaktiver Immunreaktionen auf KLH)
- Frühere Exposition gegenüber Schlüssellochnapfschnecken-Hämocyanin, z.B. im Rahmen einer früheren Studie
- Teilnehmer, die innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening an einem Freizeit-Sonnenbad oder der Nutzung eines Solariums im Hautbereich vom Handgelenk bis zur Schulter teilnehmen.
- Phobie vor Nadeln oder kleineren chirurgischen Eingriffen.
- Derzeitiger Raucher oder Anwender einer Nikotinersatztherapie
- Teilnehmer, die innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening-Besuch Impfungen erhalten oder vor dem Ende der Nachuntersuchung eine Impfung benötigen.
- Jede andere signifikante Krankheit, Störung oder jeder andere Befund, der nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer gefährden, seine Fähigkeit zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen kann
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Sonstiges
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Single
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Placebo-Komparator: Gruppe 1: Primärdosis Kochsalzlösung 0,9 % (Placebo).
IM Kochsalzlösung 0,9 % (Placebo) Tag 0, gefolgt von einer Mehrfachdosis ID-Untereinheit KLH (0 µg (Kochsalzlösung), 1 µg, 3 µg, 10 µg, 30 µg, 100 µg) Tag 28
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Placebo-Intervention.
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Gruppe 2: Untereinheit KLH 1000 µg Primärdosis
IM-Dosis-Untereinheit KLH 1000 µg Tag 0, gefolgt von Mehrfachdosis-ID-Untereinheit KLH (0 µg (Kochsalzlösung), 1 µg, 3 µg, 10 µg, 30 µg, 100 µg) Tag 28
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Untereinheit Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Deutschland)
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Gruppe 3: Untereinheit KLH 1000 µg plus Aluminiumhydroxid-Adjuvans 900 µg Primärdosis
IM-Dosis-Untereinheit KLH 1000 µg plus Aluminiumhydroxid 900 µg Tag 0, gefolgt von einer Mehrfachdosis ID-Untereinheit KLH (0 µg (Kochsalzlösung), 1 µg, 3 µg, 10 µg, 30 µg, 100 µg) Tag 28
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Untereinheit Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Deutschland)
Andere Namen:
Alhydrogel ist ein Impfstoffadjuvans
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Gruppe 4: Untereinheit KLH 1000 µg plus Montanide ISA-51-Primärdosis
IM-Dosis-Untereinheit KLH 1000 µg plus Montanide ISA-51 Tag 0, gefolgt von einer Mehrfachdosis ID-Untereinheit KLH (0 µg (Kochsalzlösung), 1 µg, 3 µg, 10 µg, 30 µg, 100 µg) Tag 28
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Untereinheit Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Deutschland)
Andere Namen:
Montanide ISA-51 (Seppic, Frankreich) ist ein Wasser-in-Öl-Impfstoffadjuvans
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Gruppe 5: Untereinheit KLH 10 µg Primärdosis
IM-Dosis-Untereinheit KLH 10 µg Tag 0, gefolgt von Mehrfachdosis-ID-Untereinheit KLH (0 µg (Kochsalzlösung), 1 µg, 3 µg, 10 µg, 30 µg, 100 µg) Tag 28
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Untereinheit Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Deutschland)
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Gruppe 6: Untereinheit KLH 10 µg plus Aluminiumhydroxid-Adjuvans 900 µg Primärdosis
IM-Dosis-Untereinheit KLH 10 µg plus Aluminiumhydroxid 900 µg Tag 0, gefolgt von einer Mehrfachdosis ID-Untereinheit KLH (0 µg (Kochsalzlösung), 1 µg, 3 µg, 10 µg, 30 µg, 100 µg) Tag 28
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Untereinheit Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Deutschland)
Andere Namen:
Alhydrogel ist ein Impfstoffadjuvans
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Gruppe 7: Untereinheit KLH 10 µg plus Montanide ISA-51-Primärdosis
IM-Dosis-Untereinheit KLH 10 µg plus Montanide ISA-51 Tag 0, gefolgt von einer Mehrfachdosis ID-Untereinheit KLH (0 µg (Kochsalzlösung), 1 µg, 3 µg, 10 µg, 30 µg, 100 µg) Tag 28
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Untereinheit Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Deutschland)
Andere Namen:
Montanide ISA-51 (Seppic, Frankreich) ist ein Wasser-in-Öl-Impfstoffadjuvans
Andere Namen:
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Kein Eingriff: Gruppe 8: Nur Blutprobengruppe (nicht randomisiert)
Kein Challenge-Agent, nur Blutentnahme.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Zur Feststellung der Immunogenität der KLH-Untereinheit in verschiedenen Dosen, mit und ohne Aluminiumhydroxid oder Montanid-ISA-51-Adjuvantien
Zeitfenster: Tag 28
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Anteil der Teilnehmer mit einem >2-fachen Anstieg des Anti-KLH-IgG-Antikörpertiters gegenüber dem Ausgangswert (D0) gemäß ELISA in jeder Gruppe
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Tag 28
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Bestimmen Sie, ob unterschiedliche Dosen der KLH-Untereinheit mit und ohne Aluminiumhydroxid oder Montanid-ISA-51-Adjuvantien überwiegend TH1-, TH2- oder ausgewogene Reaktionen hervorrufen
Zeitfenster: Tag 28
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Verhältnis der auf TH1:TH2-Antigene reagierenden Zellen basierend auf der Anzahl der IFN-γ (TH1) und IL-4 (TH2) produzierenden PBMCs (Zellen pro 10^6 PBMC) als Reaktion auf die KLH-Stimulation durch ELISpot in jeder Gruppe.
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Tag 28
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Dosis-Wirkungs-Wirkung innerhalb des Teilnehmers auf intradermales KLH am Tag 28: Hautverhärtungsreaktion (EC50)
Zeitfenster: Tag 30 (48 Stunden nach der erneuten KLH-Herausforderung an Tag 28)
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Intradermale KLH-Dosis erforderlich für 50 Prozent der maximalen Verhärtungsreaktion (EC50, gemessen in mm)
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Tag 30 (48 Stunden nach der erneuten KLH-Herausforderung an Tag 28)
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Dosis-Wirkungs-Wirkung innerhalb des Teilnehmers auf intradermales KLH am Tag 28: Hautverhärtungsreaktion (Emax)
Zeitfenster: Tag 30 (48 Stunden nach der erneuten KLH-Herausforderung an Tag 28)
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Maximale Verhärtungsreaktion auf intradermale KLH-Dosis (Emax, gemessen in mm)
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Tag 30 (48 Stunden nach der erneuten KLH-Herausforderung an Tag 28)
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Dosis-Wirkungs-Verhältnis innerhalb des Teilnehmers auf intradermales KLH am Tag 28: Haut-Erythem-Reaktion (EC50)
Zeitfenster: Tag 30 (48 Stunden nach der erneuten KLH-Herausforderung an Tag 28)
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Intradermale KLH-Dosis erforderlich für 50 Prozent der maximalen Erythemreaktion (EC50, gemessen in mm)
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Tag 30 (48 Stunden nach der erneuten KLH-Herausforderung an Tag 28)
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Dosis-Wirkung innerhalb des Teilnehmers auf intradermales KLH am Tag 28: Haut-Erythem-Reaktion (Emax)
Zeitfenster: Tag 30 (48 Stunden nach der erneuten KLH-Herausforderung an Tag 28)
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Maximale Erythemreaktion auf intradermale KLH-Dosis (Emax, gemessen in mm)
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Tag 30 (48 Stunden nach der erneuten KLH-Herausforderung an Tag 28)
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: James Fullerton, MBBS, NDORMS, University of Oxford
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 16114
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Beschreibung des IPD-Plans
Nur nicht identifizierbare Daten, die gemäß dem in dieser Studie erstellten Verhaltenskodex „Anonymisierung: Umgang mit Datenschutzrisiken“ des ICO anonymisiert wurden, sind für die Weitergabe geeignet. Wir halten uns an die Richtlinien des MRC zum Datenaustausch.
ORA-data bietet Oxford-Forschern die Möglichkeit, nicht vertrauliche Forschungsdaten offen auszutauschen, ohne dass sich externe Datennutzer einer Authentifizierung unterziehen müssen. Jede Hinterlegung wird von entsprechenden Metadaten begleitet und über das DataCite-Schema mit einem eindeutigen Digital Object Identifier (DOI) versehen, sodass sie in Veröffentlichungen zitiert werden kann. Wegbeschreibungen zu wichtigen Datensätzen werden auch über die Website der Gruppe auf der Website des Instituts verfügbar gemacht. Mit den Forschungsdaten werden entsprechende Metadaten veröffentlicht, damit andere Forscher erkennen können, ob die Daten für ihre eigene Forschung geeignet sein könnten.
IPD-Sharing-Zeitrahmen
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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