KLH 探索人类免疫反应的挑战
改变匙孔血蓝蛋白-佐剂剂量组合以探索免疫反应：一项人类挑战研究
提高药物开发过程效率的一种方法是使用人体“免疫挑战”研究。 在这些研究中，健康的志愿者被给予少量对他们的免疫系统来说是外来的物质，以引起暂时的反应：“挑战”。 根据挑战的性质和剂量，身体的免疫系统将以不同但可预测的方式做出反应，其中的元素模仿疾病中的元素，从而“模拟”它们。 这些模型可以帮助安全地弥合动物实验和患者群体之间的差距，如果充分理解，可以在不让患者面临风险的情况下测试新药的效果。 可悲的是，虽然免疫挑战模型已在药物开发中使用多年，但这是在很大程度上以非标准化、临时的方式进行的，这极大地限制了该方法的实用性。
这项研究的目的是更好地理解、改进和标准化一种常用的免疫挑战方法，该方法使用一种称为“匙孔血蓝蛋白”(KLH) 的蛋白质。 KLH 可作为高度纯化的制剂使用，并且由于人体免疫系统通常不会遇到它（它来自不可食用的贝类），因此我们可以从给药之时起研究免疫反应的发展。 我们计划在测量和比较他们的反应之前，给不同组的健康志愿者不同剂量的 KLH，有或没有“免疫增强”剂（Alhydrogel™ 或 Montanide ISA™51，通常称为佐剂）。 一个月后，我们将再次挑战所有志愿者，将不同剂量的 KLH 注射到他们前臂的皮肤中，类似于过敏测试，拍摄图像、血液样本和皮肤活检以了解性质、时间过程和变异性每个人的免疫反应。 之前没有研究以严格的方式直接探索 KLH 剂量或佐剂的影响。 结果将帮助我们确定将 KLH 与不同的佐剂一起给药是否会引起定性不同的免疫反应特征（从而模拟不同的疾病）以及 KLH 的最佳剂量以评估新药。 反过来，我们希望这将有助于提高从概念到临床治疗的药物百分比，解决未满足的健康需求。
研究概览
详细说明
这是一项单盲、平行组、两阶段挑战研究，旨在确定 KLH 亚基在使用和不使用氢氧化铝佐剂的情况下在 18-45 岁的健康英国志愿者中的相对免疫原性。 KLH 亚基（+/- 氢氧化铝或 Montanide ISA-51）的初始剂量将通过肌内给药，用于评估 DTH 的 KLH 亚基再攻击剂量将通过 ID 给药。
该试验将在牛津大学的临床研究机构进行，支持牛津大学联合研究办公室 (JRO) 批准的研究的研究人员。
将有 7 个随机研究组（加上一个非随机“仅血液样本”组，第 8 组 - 参见第 8.6 节），预计最多将招募 39 名志愿者（不包括退出者）。 根据研究阶段，符合条件的参与者将被随机分配到 7 个研究组（第 7.1 节）中的任何一个。 随机化和入组将分两个阶段进行。 第 1 阶段将由第 1 组（安慰剂初始剂量）和标准 (1000mcg) KLH 剂量 +/- 佐剂组（2、3 和 4）组成。 在对这 21 名参与者的数据进行中期分析后，如果标准剂量组有足够的免疫原性证据，将招募到第 2 阶段（较低 [10mcg] KLH 剂量组：第 5、6、7 组）。
如果参与者退出或退出研究，将招募替代志愿者以确保达到每组参与者的目标人数，所有参与者都参加了整个随访期。 为此，最多可再招募 6 名志愿者。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Oxford University RGEA
- 电话号码：01865 (6)16491
- 邮箱：rgea.sponsor@admin.ox.ac.uk
学习地点
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Oxford、英国、OX37LE
- 招聘中
- NIHR Oxford Experimental Medicine Clinical Research Facility
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接触：
- OxCRF Operational Lead
- 电话号码：01865 737846
- 邮箱：oxcrf@ndorms.ox.ac.uk
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 参与者愿意并且能够对参与研究给予知情同意，并且能够遵守研究方案。
- 签署知情同意书时年龄在 18 至 45 岁之间的男性或女性。
- 由医生根据详细的病史和完整的身体检查（包括生命体征和实验室测量）确定为健康。
- 体重 >= 50 公斤且体重指数 (BMI) 在 18 至 30 公斤/平方米（含）范围内。
- 有生育潜力的女性参与者：有生育潜力的女性如果没有怀孕（筛查和接种当天的妊娠试验均为阴性）并且愿意从第一次开始就使用有效的避孕方法防止怀孕，则有资格进入剂量至 60 天后。
- 有生育潜力女性伴侣的男性参与者：必须同意从第一次服用挑战剂到之后 60 天使用有效的避孕方法。
- 至少 60 天前至少接种过 2 剂已注册的 SARS-CoV2 疫苗
- 足够的英语语言能力，能够以英语进行适当的知情同意程序
排除标准：
- 进入研究后 30 天内患严重疾病后接受抗生素或抗病毒治疗。
- 在过去 30 天内感染过 SARS CoV2 (COVID-19)，使用 PCR 检测或横向流动装置诊断
- 进入研究前 3 个月内使用过任何免疫抑制剂或免疫调节剂（全身或局部）。
- 对免疫反应有潜在影响的慢性疾病，包括糖尿病、明显的特应性病史或研究者认为会干扰研究的任何疾病
- 存在纹身、痣或其他皮肤异常，如瘢痕疙瘩（或瘢痕疙瘩病史），研究者认为这些异常可能会影响研究评估。
- Fitzpatrick 皮肤 V 型和 VI 型（由于对 DTH 反应评估的潜在干扰）
- 怀孕或哺乳
- 对 KLH、氢氧化铝、Montanide ISA-51、相关疫苗佐剂或研究挑战剂成分过敏
- 贝类过敏
- 在血吸虫病流行地区居住或曾多次旅行（由于对 KLH 的潜在交叉反应性免疫反应）
- 以前接触过匙孔血蓝蛋白，例如在先前研究的背景下
- 参加者在筛选后 7 天内，在从手腕到肩膀（包括手腕）的皮肤区域进行休闲日光浴或使用日光浴床。
- 针头恐惧症或小手术。
- 当前吸烟者或使用尼古丁替代疗法
- 在筛选访视前 2 个月内接受过任何疫苗接种的参与者，或需要在研究随访结束前接种疫苗的参与者。
- 研究者认为可能会使参与者处于危险之中、影响他们参与研究的能力或损害对研究数据的解释的任何其他重大疾病、障碍或发现
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：第 1 组：生理盐水 0.9%（安慰剂）初级剂量
第 0 天 IM 生理盐水 0.9%（安慰剂），随后是第 28 天多剂量 ID 亚基 KLH（0 mcg（生理盐水）、1 mcg、3 mcg、10 mcg、30 mcg、100 mcg）
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安慰剂干预。
其他名称：
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有源比较器：第 2 组：亚基 KLH 1000mcg 初级剂量
第 0 天 IM 剂量亚单位 KLH 1000 mcg，然后是第 28 天多剂量 ID 亚单位 KLH（0 mcg（盐水）、1 mcg、3 mcg、10 mcg、30 mcg、100 mcg）
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亚基匙孔血蓝蛋白 (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Germany)
其他名称：
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有源比较器：第 3 组：亚基 KLH 1000mcg 加氢氧化铝佐剂 900mcg 初级剂量
IM 剂量亚单位 KLH 1000 mcg 加氢氧化铝 900mcg 第 0 天，然后是多剂量 ID 亚单位 KLH（0 mcg（盐水）、1 mcg、3 mcg、10 mcg、30 mcg、100 mcg）第 28 天
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亚基匙孔血蓝蛋白 (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Germany)
其他名称：
Alhydrogel是一种疫苗佐剂
其他名称：
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有源比较器：第 4 组：KLH 亚基 1000mcg 加 Montanide ISA-51 初级剂量
IM 剂量亚单位 KLH 1000 mcg 加 Montanide ISA-51 第 0 天，然后是多剂量 ID 亚单位 KLH（0 mcg（盐水）、1 mcg、3 mcg、10 mcg、30 mcg、100 mcg）第 28 天
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亚基匙孔血蓝蛋白 (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Germany)
其他名称：
Montanide ISA-51 (Seppic, France) 是一种油包水疫苗佐剂
其他名称：
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有源比较器：第 5 组：亚基 KLH 10mcg 初级剂量
第 0 天 IM 剂量亚单位 KLH 10 mcg，随后是第 28 天多剂量 ID 亚单位 KLH（0 mcg（盐水）、1 mcg、3 mcg、10 mcg、30 mcg、100 mcg）
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亚基匙孔血蓝蛋白 (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Germany)
其他名称：
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有源比较器：第 6 组：KLH 亚基 10mcg 加氢氧化铝佐剂 900mcg 初级剂量
第 0 天 IM 剂量亚单位 KLH 10 mcg 加氢氧化铝 900 mcg，然后是第 28 天多剂量 ID 亚单位 KLH（0 mcg（盐水）、1 mcg、3 mcg、10 mcg、30 mcg、100 mcg）
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亚基匙孔血蓝蛋白 (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Germany)
其他名称：
Alhydrogel是一种疫苗佐剂
其他名称：
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有源比较器：第 7 组：KLH 亚基 10mcg 加 Montanide ISA-51 初级剂量
IM 剂量亚单位 KLH 10 mcg 加 Montanide ISA-51 第 0 天，然后是多剂量 ID 亚单位 KLH（0 mcg（盐水）、1 mcg、3 mcg、10 mcg、30 mcg、100 mcg）第 28 天
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亚基匙孔血蓝蛋白 (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Germany)
其他名称：
Montanide ISA-51 (Seppic, France) 是一种油包水疫苗佐剂
其他名称：
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无干预：第 8 组：仅血液样本组（非随机）
无攻击剂，仅采血。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确定亚基 KLH 在不同剂量下的免疫原性，使用和不使用氢氧化铝或 Montanide ISA-51 佐剂
大体时间：第28天
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通过 ELISA 在每组中抗 KLH IgG 抗体滴度比基线 (D0) 增加 > 2 倍的参与者比例
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第28天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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确定不同剂量的 KLH 亚基（有和没有氢氧化铝或 Montanide ISA-51 佐剂）是否主要引起 TH1、TH2 或平衡反应
大体时间：第28天
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基于 IFN-γ (TH1) 和 IL-4 (TH2) 产生 PBMC 的数量（每 10^6 PBMC 的细胞数）的 TH1:TH2 抗原反应细胞的比例，以响应每组中 ELISpot 的 KLH 刺激。
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第28天
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第 28 天对皮内 KLH 的参与者内部剂量反应：皮肤硬化反应 (EC50)
大体时间：第 30 天（第 28 天 KLH 重新挑战后 48 小时）
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50% 的最大硬化反应所需的皮内 KLH 剂量（EC50，以毫米为单位测量）
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第 30 天（第 28 天 KLH 重新挑战后 48 小时）
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第 28 天参与者内对皮内 KLH 的剂量反应：皮肤硬化反应 (Emax)
大体时间：第 30 天（第 28 天 KLH 重新挑战后 48 小时）
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对皮内 KLH 剂量的最大硬化反应（Emax，以 mm 为单位测量）
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第 30 天（第 28 天 KLH 重新挑战后 48 小时）
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第 28 天对皮内 KLH 的参与者内部剂量反应：皮肤红斑反应 (EC50)
大体时间：第 30 天（第 28 天 KLH 重新挑战后 48 小时）
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50% 的最大红斑反应所需的皮内 KLH 剂量（EC50，以毫米为单位测量）
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第 30 天（第 28 天 KLH 重新挑战后 48 小时）
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第 28 天的参与者内对皮内 KLH 的剂量反应：皮肤红斑反应 (Emax)
大体时间：第 30 天（第 28 天 KLH 重新挑战后 48 小时）
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对皮内 KLH 剂量的最大红斑反应（Emax，以毫米为单位测量）
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第 30 天（第 28 天 KLH 重新挑战后 48 小时）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：James Fullerton, MBBS、NDORMS, University of Oxford
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 16114
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
只有不可识别的数据匿名到 ICO 匿名化：管理本研究中生成的数据保护风险实践代码将适合共享。 我们将遵守 MRC 的数据共享政策。
ORA-data 为牛津大学的研究人员提供了一种公开共享非机密研究数据的方式，而无需外部数据用户进行身份验证。 每个存款都附有适当的元数据，并通过 DataCite 方案分配了一个唯一的数字对象标识符 (DOI)，允许在出版物中引用它。 关键数据集的方向也将通过研究所网站上的小组网页提供。 适当的元数据将与研究数据一起发布，以使其他研究人员能够确定这些数据是否适合他们自己的研究。
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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