Desafio KLH para explorar a resposta imune humana
Variando as combinações de dose de adjuvante de hemocianina para explorar a resposta imune: um estudo de desafio humano
Uma abordagem para melhorar a eficiência do processo de desenvolvimento de medicamentos é o uso de estudos de "desafios imunológicos" humanos. Nesses estudos, voluntários saudáveis recebem pequenas quantidades de substâncias estranhas ao seu sistema imunológico para provocar uma resposta temporária: o 'desafio'. Dependendo da natureza e da dose do desafio, o sistema imunológico do corpo reagirá de maneira diferente, mas previsível, cujos elementos imitam os observados na doença, "modelando-os". Esses modelos podem ajudar a preencher com segurança a lacuna entre experimentos com animais e grupos de pacientes e, se suficientemente compreendidos, testar o efeito de novos medicamentos sem expor os pacientes a riscos. Infelizmente, embora os modelos de desafio imunológico tenham sido usados no desenvolvimento de medicamentos por muitos anos, isso foi feito de maneira ad hoc, em grande parte não padronizada, o que limita muito a utilidade da abordagem.
O objetivo desta pesquisa é entender melhor, melhorar e padronizar um método comum de desafio imunológico que usa uma proteína chamada 'Keyhole Limpet Haemocyanin' (KLH). O KLH está disponível como uma formulação altamente purificada e, como geralmente não é encontrado pelo sistema imunológico humano (é derivado de um marisco não comestível), permite estudar o desenvolvimento de respostas imunes desde o momento em que é administrado. Planejamos administrar a diferentes grupos de voluntários saudáveis diferentes doses de KLH com ou sem um agente de "reforço imunológico" (Alhydrogel™ ou Montanide ISA™51, comumente referidos como adjuvantes), antes de medir e comparar sua resposta. Em seguida, desafiaremos novamente todos os voluntários um mês depois, injetando diferentes doses de KLH na pele de seus antebraços, semelhante a um teste de alergia, obtendo imagens, amostras de sangue e biópsias de pele para entender a natureza, o curso do tempo e a variabilidade de a resposta imune em cada indivíduo. Nenhum estudo anterior explorou diretamente os efeitos da dose de KLH ou adjuvantes de maneira rigorosa. Os resultados nos ajudarão a determinar se a administração de KLH com diferentes adjuvantes provoca perfis de resposta imune qualitativamente diferentes (modelando assim diferentes doenças) e as doses ideais de KLH para avaliar novos medicamentos. Por sua vez, esperamos que isso ajude a melhorar a porcentagem de medicamentos que evoluem do conceito para a terapia clínica, atendendo às necessidades de saúde não atendidas.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo de provocação em duas fases, cego, de grupos paralelos, para determinar a imunogenicidade relativa da subunidade KLH, com e sem adjuvante de hidróxido de alumínio, em voluntários saudáveis do Reino Unido com idades entre 18 e 45 anos. A primeira dose da subunidade KLH (+/- hidróxido de alumínio ou Montanide ISA-51) será administrada IM, e a dose de re-desafio da subunidade KLH para avaliação de DTH será administrada ID.
Este estudo será conduzido em uma instalação de pesquisa clínica com sede na Universidade de Oxford, que apoia pesquisadores da pesquisa aprovada pelo Escritório de Pesquisa Conjunta (JRO) da Universidade de Oxford.
Haverá 7 grupos de estudo randomizados (mais um grupo não randomizado de 'apenas amostra de sangue', grupo 8 - consulte a seção 8.6) e prevê-se que um máximo de 39 voluntários sejam inscritos (excluindo desistentes). Os participantes elegíveis serão randomizados em qualquer um dos 7 grupos de estudo (seção 7.1) de acordo com a fase do estudo. A randomização e inscrição ocorrerão em duas fases. A Fase 1 consistirá no grupo 1 (dose primária de placebo) e na dose padrão (1000mcg) de KLH +/- grupos adjuvantes (2, 3 e 4). Após a análise interina dos dados desses 21 participantes, o recrutamento para a Fase 2 (os grupos de dose mais baixa [10mcg] KLH: grupos 5,6,7) ocorrerá desde que haja evidência suficiente de imunogenicidade no grupo de dose padrão.
Caso os participantes se retirem ou desistam do estudo, voluntários substitutos serão inscritos para garantir que o número alvo de participantes por grupo seja alcançado com todos os participantes competindo por todo o período de acompanhamento. Um máximo de 6 voluntários adicionais podem ser solicitados para esta finalidade.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Oxford University RGEA
- Número de telefone: 01865 (6)16491
- E-mail: rgea.sponsor@admin.ox.ac.uk
Locais de estudo
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Oxford, Reino Unido, OX37LE
- Recrutamento
- NIHR Oxford Experimental Medicine Clinical Research Facility
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Contato:
- OxCRF Operational Lead
- Número de telefone: 01865 737846
- E-mail: oxcrf@ndorms.ox.ac.uk
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- O participante está disposto e é capaz de dar consentimento informado para a participação no estudo e é capaz de cumprir o protocolo do estudo.
- Homem ou mulher entre 18 e 45 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
- Saudável conforme determinado por um médico, com base em um histórico médico detalhado e um exame físico completo, incluindo sinais vitais e medições laboratoriais.
- Peso corporal >= 50 kg e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18 a 30 quilogramas/metro quadrado (inclusive).
- Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar: Mulheres com potencial para engravidar são elegíveis para participar se não estiverem grávidas (teste de gravidez negativo no dia da triagem e da vacinação) e desejarem usar métodos contraceptivos eficazes para evitar a gravidez desde o primeiro momento dose para 60 dias depois.
- Participantes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar: devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde o momento da primeira dose do agente de desafio até 60 dias depois.
- Pelo menos 2 doses anteriores de uma vacinação SARS-CoV2 registrada, pelo menos 60 dias antes
- Habilidade suficiente no idioma inglês para permitir que os procedimentos de consentimento informado apropriados sejam conduzidos em inglês
Critério de exclusão:
- Antibióticos ou terapia antiviral após uma doença grave dentro de 30 dias após a entrada no estudo.
- Infecção por SARS CoV2 (COVID-19) nos últimos 30 dias, diagnosticada por meio de teste de PCR ou dispositivo de fluxo lateral
- Qualquer uso de agentes imunossupressores ou imunomoduladores (sistêmicos ou tópicos) nos 3 meses anteriores à entrada no estudo.
- Condições médicas crônicas com efeito potencial nas respostas imunes, incluindo diabetes, histórico significativo de atopia ou qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir no estudo
- Presença de tatuagens, nevos ou outras anormalidades cutâneas como queloides (ou histórico de queloides) que possam, na opinião do investigador, interferir nas avaliações do estudo.
- Tipo de pele Fitzpatrick V e VI (devido à possível interferência com a avaliação da resposta DTH)
- Gravidez ou amamentação
- Alergia a KLH, hidróxido de alumínio, Montanide ISA-51, adjuvantes de vacina relacionados ou componentes dos agentes de desafio do estudo
- Alergia a frutos do mar
- Residência ou viagens anteriores significativas para áreas endêmicas para esquistossomose (devido a possíveis respostas imunes de reação cruzada ao KLH)
- Exposição anterior a hemocianina Keyhole Limpet, por ex. no contexto de um estudo anterior
- Participantes que participam, dentro de 7 dias após a triagem, em banhos de sol recreativos ou uso de solário, na área da pele do pulso ao ombro, inclusive.
- Fobia de agulhas ou pequenos procedimentos cirúrgicos.
- Fumante atual ou em uso de terapia de reposição de nicotina
- Participantes que receberam qualquer vacinação dentro de 2 meses antes da visita de triagem ou precisarão de vacinação antes do final do acompanhamento do estudo.
- Qualquer outra doença, distúrbio ou achado significativo que, na opinião do investigador, possa colocar o participante em risco, afetar sua capacidade de participar do estudo ou prejudicar a interpretação dos dados do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Grupo 1: Dose primária de solução salina 0,9% (placebo)
Solução salina IM 0,9% (placebo) dia 0, seguida por subunidade ID multidose KLH (0 mcg (salina), 1 mcg, 3 mcg, 10mcg, 30mcg, 100mcg) dia 28
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Intervenção placebo.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Grupo 2: subunidade KLH 1000mcg dose primária
Subunidade de dose IM KLH 1000 mcg dia 0, seguida por subunidade ID multidose KLH (0 mcg (solução salina), 1 mcg, 3 mcg, 10mcg, 30mcg, 100mcg) dia 28
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Subunidade Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Alemanha)
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Grupo 3: subunidade KLH 1000mcg mais adjuvante de hidróxido de alumínio 900mcg dose primária
Subunidade de dose IM KLH 1000 mcg mais hidróxido de alumínio 900 mcg dia 0, seguida por subunidade ID multidose KLH (0 mcg (salina), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) dia 28
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Subunidade Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Alemanha)
Outros nomes:
Alhydrogel é um adjuvante de vacina
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Grupo 4: subunidade KLH 1000mcg mais dose primária de Montanide ISA-51
Subunidade de dose IM KLH 1000 mcg mais Montanide ISA-51 dia 0, seguido por subunidade ID multidose KLH (0 mcg (solução salina), 1 mcg, 3 mcg, 10mcg, 30mcg, 100mcg) dia 28
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Subunidade Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Alemanha)
Outros nomes:
Montanide ISA-51 (Seppic, França) é um adjuvante de vacina de água em óleo
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Grupo 5: subunidade KLH 10mcg dose primária
Subunidade de dose IM KLH 10 mcg dia 0, seguida por subunidade ID multidose KLH (0 mcg (solução salina), 1 mcg, 3 mcg, 10mcg, 30mcg, 100mcg) dia 28
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Subunidade Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Alemanha)
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Grupo 6: subunidade KLH 10mcg mais adjuvante de hidróxido de alumínio 900mcg dose primária
Subunidade de dose IM KLH 10 mcg mais hidróxido de alumínio 900 mcg dia 0, seguida por subunidade ID multidose KLH (0 mcg (solução salina), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) dia 28
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Subunidade Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Alemanha)
Outros nomes:
Alhydrogel é um adjuvante de vacina
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Grupo 7: subunidade KLH 10mcg mais dose primária de Montanide ISA-51
Subunidade de dose IM KLH 10 mcg mais Montanide ISA-51 dia 0, seguido por subunidade ID de dose múltipla KLH (0 mcg (solução salina), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) dia 28
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Subunidade Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Alemanha)
Outros nomes:
Montanide ISA-51 (Seppic, França) é um adjuvante de vacina de água em óleo
Outros nomes:
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Sem intervenção: Grupo 8: Grupo apenas de amostra de sangue (não randomizado)
Nenhum agente de desafio, apenas amostragem de sangue.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Para estabelecer a imunogenicidade da subunidade KLH em diferentes doses, com e sem hidróxido de alumínio ou adjuvantes Montanide ISA-51
Prazo: Dia 28
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Proporção de participantes com aumento > 2 vezes em relação à linha de base (D0) no título de anticorpo anti-KLH IgG por ELISA em cada grupo
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Dia 28
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Determinar se diferentes doses da subunidade KLH, com e sem hidróxido de alumínio ou adjuvantes Montanide ISA-51, provocam respostas predominantemente TH1, TH2 ou balanceadas
Prazo: Dia 28
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Proporção de células responsivas ao antígeno TH1:TH2 com base no número de IFN-γ (TH1) e IL-4 (TH2) produzindo PBMCs (células por 10^6 PBMC) em resposta à estimulação KLH por ELISpot em cada grupo.
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Dia 28
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Resposta à dose dentro do participante para KLH intradérmico no dia 28: resposta de endurecimento da pele (EC50)
Prazo: Dia 30 (48 horas após o novo desafio KLH do dia 28)
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Dose intradérmica de KLH necessária para 50 por cento da resposta de induração máxima (EC50, medida em mm)
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Dia 30 (48 horas após o novo desafio KLH do dia 28)
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Dose-resposta dentro do participante para KLH intradérmica no dia 28: resposta de endurecimento da pele (Emax)
Prazo: Dia 30 (48 horas após o novo desafio KLH do dia 28)
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Resposta máxima de endurecimento à dose intradérmica de KLH (Emax, medida em mm)
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Dia 30 (48 horas após o novo desafio KLH do dia 28)
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Dose-resposta dentro do participante para KLH intradérmico no dia 28: resposta de eritema cutâneo (EC50)
Prazo: Dia 30 (48 horas após o novo desafio KLH do dia 28)
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Dose intradérmica de KLH necessária para 50 por cento da resposta máxima de eritema (EC50, medida em mm)
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Dia 30 (48 horas após o novo desafio KLH do dia 28)
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Dose-resposta dentro do participante para KLH intradérmica no dia 28: resposta de eritema cutâneo (Emax)
Prazo: Dia 30 (48 horas após o novo desafio KLH do dia 28)
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Resposta máxima do eritema à dose intradérmica de KLH (Emax, medida em mm)
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Dia 30 (48 horas após o novo desafio KLH do dia 28)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: James Fullerton, MBBS, NDORMS, University of Oxford
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 16114
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Somente dados não identificáveis anonimizados para o ICO Anonimização: o código de práticas de gerenciamento de risco de proteção de dados gerado neste estudo será adequado para compartilhamento. Aderiremos à política do MRC sobre compartilhamento de dados.
O ORA-data oferece um meio para os pesquisadores de Oxford compartilharem abertamente dados de pesquisa não confidenciais, sem a necessidade de usuários de dados externos passarem por autenticação. Cada depósito é acompanhado por metadados apropriados e recebe um identificador de objeto digital (DOI) exclusivo por meio do esquema DataCite, permitindo que seja citado em publicações. Instruções para os principais conjuntos de dados também serão disponibilizadas na página do grupo no site do Instituto. Metadados apropriados serão publicados com dados de pesquisa para permitir que outros pesquisadores identifiquem se os dados podem ser adequados para sua própria pesquisa.
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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