Sfida KLH per esplorare la risposta immunitaria umana
Combinazioni variabili di dose di emocianina-adiuvante della patella del buco della serratura per esplorare la risposta immunitaria: uno studio di sfida umana
Un approccio per migliorare l'efficienza del processo di sviluppo dei farmaci è l'uso di studi di "sfida immunitaria" umana. In questi studi, a volontari sani vengono somministrate piccole quantità di sostanze estranee al loro sistema immunitario per provocare una risposta temporanea: la 'sfida'. A seconda della natura e della dose della sfida, il sistema immunitario del corpo reagirà in modo diverso ma prevedibile, i cui elementi imitano quelli osservati nella malattia, "modellandoli" in tal modo. Questi modelli possono aiutare a colmare in modo sicuro il divario tra esperimenti sugli animali e gruppi di pazienti e, se sufficientemente compresi, testare l'effetto di nuovi farmaci senza esporre i pazienti a rischi. Purtroppo, mentre i modelli di sfida immunitaria sono stati utilizzati per molti anni nello sviluppo di farmaci, ciò è stato fatto in modo in gran parte non standardizzato e ad hoc, il che limita notevolmente l'utilità dell'approccio.
Lo scopo di questa ricerca è comprendere meglio, migliorare e standardizzare un metodo comune di sfida immunitaria che utilizza una proteina chiamata "Keyhole Limpet Haemocyanin" (KLH). KLH è disponibile come formulazione altamente purificata e, poiché di solito non viene incontrato dal sistema immunitario umano (è derivato da un mollusco non commestibile), ci consente di studiare lo sviluppo delle risposte immunitarie fin dal momento in cui viene somministrato. Abbiamo in programma di somministrare a diversi gruppi di volontari sani diverse dosi di KLH con o senza un agente "immunitario" (Alhydrogel™ o Montanide ISA™51, comunemente indicati come adiuvanti), prima di misurare e confrontare la loro risposta. Quindi riproporremo tutti i volontari un mese dopo iniettando diverse dosi di KLH nella pelle dei loro avambracci, in modo simile a un test allergologico, prelevando immagini, campioni di sangue e biopsie cutanee per comprendere la natura, il decorso temporale e la variabilità di la risposta immunitaria in ogni individuo. Nessuno studio precedente ha esplorato direttamente gli effetti della dose di KLH o degli adiuvanti in modo rigoroso. I risultati ci aiuteranno a determinare sia se la somministrazione di KLH con diversi adiuvanti susciti profili di risposta immunitaria qualitativamente diversi (modellizzando così diverse malattie) sia le dosi ottimali di KLH con cui valutare nuovi farmaci. A sua volta, speriamo che ciò contribuirà a migliorare la percentuale di farmaci che passano dal concetto alla terapia clinica, affrontando bisogni sanitari insoddisfatti.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio di provocazione in due fasi, in cieco, a gruppi paralleli, per determinare l'immunogenicità relativa della subunità KLH, con e senza adiuvante di idrossido di alluminio, in volontari sani del Regno Unito di età compresa tra 18 e 45 anni. La prima dose della subunità KLH (+/- idrossido di alluminio o Montanide ISA-51) sarà somministrata IM, e la dose di re-challenge della subunità KLH per la valutazione del DTH sarà somministrata ID.
Questa sperimentazione sarà condotta presso una struttura di ricerca clinica con sede presso l'Università di Oxford che sostiene i ricercatori della ricerca approvata dall'Ufficio di ricerca comune dell'Università di Oxford (JRO).
Ci saranno 7 gruppi di studio randomizzati (più un gruppo non randomizzato "solo campione di sangue", gruppo 8 - vedere sezione 8.6) e si prevede che saranno arruolati un massimo di 39 volontari (esclusi gli abbandoni). I partecipanti idonei saranno randomizzati in uno qualsiasi dei 7 gruppi di studio (sezione 7.1) in base alla fase dello studio. La randomizzazione e l'arruolamento avverranno in due fasi. La fase 1 consisterà nel gruppo 1 (dose primaria di placebo) e nella dose standard (1000 mcg) di KLH +/- gruppi adiuvanti (2, 3 e 4). Dopo l'analisi ad interim dei dati di questi 21 partecipanti, si verificherà il reclutamento nella Fase 2 (i gruppi con dose inferiore [10mcg] KLH: gruppi 5,6,7) a condizione che vi siano prove sufficienti di immunogenicità nel gruppo con dose standard.
Se i partecipanti dovessero ritirarsi o abbandonare lo studio, verranno arruolati volontari sostitutivi per garantire il raggiungimento del numero target di partecipanti per gruppo con tutti i partecipanti che competono per l'intero periodo di follow-up. A tale scopo possono essere ricercati un massimo di 6 volontari aggiuntivi.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Oxford University RGEA
- Numero di telefono: 01865 (6)16491
- Email: rgea.sponsor@admin.ox.ac.uk
Luoghi di studio
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Oxford, Regno Unito, OX37LE
- Reclutamento
- NIHR Oxford Experimental Medicine Clinical Research Facility
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Contatto:
- OxCRF Operational Lead
- Numero di telefono: 01865 737846
- Email: oxcrf@ndorms.ox.ac.uk
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- - Il partecipante è disposto e in grado di fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio ed è in grado di rispettare il protocollo dello studio.
- Maschio o femmina di età compresa tra i 18 e i 45 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
- Sano come determinato da un medico, sulla base di un'anamnesi dettagliata e di un esame fisico completo, compresi i segni vitali e le misurazioni di laboratorio.
- Peso corporeo >= 50 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 chilogrammi/metro quadrato (inclusi).
- Partecipanti di sesso femminile in età fertile: le donne in età fertile possono partecipare se non sono incinte (test di gravidanza negativo il giorno sia dello screening che della vaccinazione) e disposte a utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza dal momento della prima dose a 60 giorni dopo.
- Partecipanti di sesso maschile con partner femminili in età fertile: devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal momento della prima dose dell'agente di provocazione fino a 60 giorni dopo.
- Almeno 2 dosi precedenti di una vaccinazione SARS-CoV2 registrata, almeno 60 giorni prima
- Conoscenza della lingua inglese sufficiente per consentire lo svolgimento in inglese delle procedure di consenso informato appropriate
Criteri di esclusione:
- Antibiotici o terapia antivirale dopo una malattia grave entro 30 giorni dall'ingresso nello studio.
- Infezione da SARS CoV2 (COVID-19) nei 30 giorni precedenti, diagnosticata mediante test PCR o dispositivo a flusso laterale
- Qualsiasi uso di agenti immunosoppressori o immunomodulatori (sistemici o topici) nei 3 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
- Condizioni mediche croniche con potenziale effetto sulle risposte immunitarie incluso il diabete, storia significativa di atopia o qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con lo studio
- Presenza di tatuaggi, nevi o altre anomalie della pelle come cheloidi (o storia di cheloidi) che possono, a parere dello sperimentatore, interferire con le valutazioni dello studio.
- Tipo di pelle Fitzpatrick V e VI (a causa della potenziale interferenza con la valutazione della risposta DTH)
- Gravidanza o allattamento
- Allergia a KLH, idrossido di alluminio, Montanide ISA-51, coadiuvanti del vaccino correlati o componenti degli agenti di provocazione dello studio
- Allergia ai crostacei
- Residenza o viaggio precedente significativo in aree endemiche per la schistosomiasi (a causa di potenziali risposte immunitarie cross-reattive a KLH)
- Precedente esposizione a Keyhole Limpet Haemocyanin, ad es. nell'ambito di uno studio precedente
- Partecipanti che partecipano, entro 7 giorni dallo screening, a bagni di sole ricreativi o all'uso di lettini solari, sull'area della pelle dal polso alla spalla inclusi.
- Fobia degli aghi o procedure chirurgiche minori.
- Fumatore attuale o che utilizza una terapia sostitutiva della nicotina
- - Partecipanti che ricevono qualsiasi vaccinazione entro 2 mesi prima della visita di screening o richiederanno la vaccinazione prima della fine del follow-up dello studio.
- Qualsiasi altra malattia, disturbo o riscontro significativo che, a giudizio dello sperimentatore, possa mettere a rischio il partecipante, influire sulla sua capacità di partecipare allo studio o compromettere l'interpretazione dei dati dello studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Altro
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: Gruppo 1: dose primaria di soluzione salina allo 0,9% (placebo).
Soluzione salina IM 0,9% (placebo) giorno 0, seguita da subunità ID multidose KLH (0 mcg (soluzione fisiologica), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) giorno 28
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Intervento placebo.
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Gruppo 2: subunità KLH 1000mcg dose primaria
Subunità dose IM KLH 1000 mcg giorno 0, seguita da subunità ID multidose KLH (0 mcg (soluzione salina), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) giorno 28
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Sottounità Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Germania)
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Gruppo 3: subunità KLH 1000 mcg più idrossido di alluminio adiuvante 900 mcg dose primaria
Subunità dose IM KLH 1000 mcg più idrossido di alluminio 900 mcg giorno 0, seguita da subunità ID multidose KLH (0 mcg (soluzione salina), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) giorno 28
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Sottounità Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Germania)
Altri nomi:
L'alidrogel è un vaccino adiuvante
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Gruppo 4: subunità KLH 1000mcg più dose primaria di Montanide ISA-51
Subunità dose IM KLH 1000 mcg più Montanide ISA-51 giorno 0, seguita da subunità ID multidose KLH (0 mcg (soluzione salina), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) giorno 28
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Sottounità Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Germania)
Altri nomi:
Montanide ISA-51 (Seppic, Francia) è un adiuvante del vaccino acqua-in-olio
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Gruppo 5: subunità KLH 10mcg dose primaria
Subunità dose IM KLH 10 mcg giorno 0, seguita da subunità ID multidose KLH (0 mcg (soluzione salina), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) giorno 28
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Sottounità Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Germania)
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Gruppo 6: subunità KLH 10 mcg più idrossido di alluminio adiuvante 900 mcg dose primaria
Subunità dose IM KLH 10 mcg più idrossido di alluminio 900 mcg giorno 0, seguita da subunità ID multidose KLH (0 mcg (soluzione salina), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) giorno 28
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Sottounità Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Germania)
Altri nomi:
L'alidrogel è un vaccino adiuvante
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Gruppo 7: subunità KLH 10mcg più Montanide ISA-51 dose primaria
Subunità dose IM KLH 10 mcg più Montanide ISA-51 giorno 0, seguita da subunità ID multidose KLH (0 mcg (soluzione salina), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) giorno 28
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Sottounità Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucothel, Biosyn, Fellbach, Germania)
Altri nomi:
Montanide ISA-51 (Seppic, Francia) è un adiuvante del vaccino acqua-in-olio
Altri nomi:
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Nessun intervento: Gruppo 8: solo gruppo di campioni di sangue (non randomizzato)
Nessun agente di provocazione, solo prelievo di sangue.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Per stabilire l'immunogenicità della subunità KLH a diverse dosi, con e senza idrossido di alluminio o coadiuvanti Montanide ISA-51
Lasso di tempo: Giorno 28
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Proporzione di partecipanti con aumento > 2 volte rispetto al basale (D0) del titolo anticorpale IgG anti-KLH mediante ELISA in ciascun gruppo
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Giorno 28
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Determinare se diverse dosi di subunità KLH, con e senza idrossido di alluminio o adiuvanti Montanide ISA-51, suscitano risposte prevalentemente TH1, TH2 o bilanciate
Lasso di tempo: Giorno 28
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Rapporto di cellule sensibili all'antigene TH1:TH2 basato sul numero di PBMC che producono IFN-γ (TH1) e IL-4 (TH2) (cellule per 10^6 PBMC) in risposta alla stimolazione KLH da parte di ELISpot in ciascun gruppo.
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Giorno 28
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Risposta dose-risposta intra-partecipante a KLH intradermico il giorno Giorno 28: risposta di indurimento cutaneo (EC50)
Lasso di tempo: Giorno 30 (48 ore dopo la ri-sfida KLH del giorno 28)
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Dose intradermica di KLH richiesta per il 50% della risposta massima di indurimento (EC50, misurata in mm)
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Giorno 30 (48 ore dopo la ri-sfida KLH del giorno 28)
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Risposta dose-risposta intra-partecipante a KLH intradermico il giorno Giorno 28: risposta di indurimento cutaneo (Emax)
Lasso di tempo: Giorno 30 (48 ore dopo la ri-sfida KLH del giorno 28)
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Risposta massima di indurimento alla dose intradermica di KLH (Emax, misurata in mm)
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Giorno 30 (48 ore dopo la ri-sfida KLH del giorno 28)
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Risposta dose-risposta intra-partecipante a KLH intradermico il giorno Giorno 28: risposta dell'eritema cutaneo (EC50)
Lasso di tempo: Giorno 30 (48 ore dopo la ri-sfida KLH del giorno 28)
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Dose intradermica di KLH richiesta per il 50% della risposta massima dell'eritema (EC50, misurata in mm)
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Giorno 30 (48 ore dopo la ri-sfida KLH del giorno 28)
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Risposta dose-risposta all'interno del partecipante al KLH intradermico il giorno Giorno 28: risposta dell'eritema cutaneo (Emax)
Lasso di tempo: Giorno 30 (48 ore dopo la ri-sfida KLH del giorno 28)
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Risposta massima dell'eritema alla dose intradermica di KLH (Emax, misurata in mm)
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Giorno 30 (48 ore dopo la ri-sfida KLH del giorno 28)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: James Fullerton, MBBS, NDORMS, University of Oxford
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Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 16114
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