KLH-udfordring til at udforske det menneskelige immunrespons
Varierende nøglehulslimpet hæmocyanin-adjuvans-dosiskombinationer for at udforske immunresponset: et menneskeligt udfordringsstudie
En tilgang til at forbedre effektiviteten af lægemiddeludviklingsprocessen er brugen af undersøgelser af menneskelige 'immune udfordringer'. I disse undersøgelser får raske frivillige små mængder af stoffer, som er fremmede for deres immunsystem, for at fremkalde en midlertidig reaktion: 'udfordringen'. Afhængigt af udfordringens art og dosis vil kroppens immunsystem reagere på en anden, men forudsigelig måde, hvoraf elementer efterligner dem, der ses ved sygdom, og derved 'modellere' dem. Disse modeller kan medvirke til sikkert at bygge bro mellem dyreforsøg og patientgrupper og, hvis de er tilstrækkeligt forståede, teste effekten af nye lægemidler uden at udsætte patienterne for risiko. Desværre, mens immunudfordringsmodeller har været brugt i lægemiddeludvikling i mange år, er dette blevet gjort på en stort set ikke-standardiseret ad hoc måde, hvilket i høj grad begrænser anvendeligheden af tilgangen.
Formålet med denne forskning er bedre at forstå, forbedre og standardisere en almindelig metode til immunudfordring, som bruger et protein kaldet 'Keyhole Limpet Haemocyanin' (KLH). KLH er tilgængelig som en meget oprenset formulering, og fordi det normalt ikke stødes på det menneskelige immunsystem (det er afledt af en uspiselig skaldyr), giver det os mulighed for at studere udviklingen af immunrespons lige fra det tidspunkt, det administreres. Vi planlægger at give forskellige grupper af raske frivillige forskellige doser af KLH med eller uden et 'immunforstærkende' middel (Alhydrogel™ eller Montanide ISA™51, almindeligvis omtalt som adjuvanser), før vi måler og sammenligner deres respons. Vi vil så udfordre alle de frivillige en måned senere ved at injicere forskellige doser af KLH i huden på deres underarme, svarende til en allergitest, tage billeder, blodprøver og hudbiopsier for at forstå arten, tidsforløbet og variabiliteten af immunresponset hos hvert individ. Ingen tidligere undersøgelser har direkte undersøgt virkningerne af KLH-dosis eller adjuvanser på en streng måde. Resultaterne vil hjælpe os med at bestemme både, om administration af KLH med forskellige adjuvanser fremkalder kvalitativt forskellige immunresponsprofiler (derved modellerer forskellige sygdomme) og de optimale doser af KLH til at evaluere nye lægemidler med. Til gengæld håber vi, at dette vil hjælpe med at forbedre procentdelen af lægemidler, der går fra koncept til klinisk terapi, og imødekommer udækkede sundhedsbehov.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette er et enkelt blindt, parallelgruppe, to-faset udfordringsstudie for at bestemme den relative immunogenicitet af subunit KLH, med og uden aluminiumhydroxidadjuvans, hos raske britiske frivillige i alderen 18-45. Den primære dosis af underenhed KLH (+/- aluminiumhydroxid eller Montanide ISA-51) vil blive administreret IM, og genudfordringsdosis af underenhed KLH til vurdering af DTH vil blive administreret ID.
Dette forsøg vil blive udført på en klinisk forskningsfacilitet baseret på University of Oxford, der støtter forskere fra Oxford University Joint Research Office (JRO) godkendt forskning.
Der vil være 7 randomiserede undersøgelsesgrupper (plus en ikke-randomiseret 'kun blodprøve' gruppe, gruppe 8 - se afsnit 8.6), og det forventes, at der maksimalt vil blive tilmeldt 39 frivillige (eksklusive frafald). Kvalificerede deltagere vil blive randomiseret i en af 7 undersøgelsesgrupper (afsnit 7.1) i henhold til undersøgelsesfasen. Randomisering og tilmelding vil ske i to faser. Fase 1 vil bestå af gruppe 1 (placebo-primedosis) og standard (1000 mcg) KLH-dosis +/- adjuvansgrupper (2, 3 og 4). Efter foreløbig analyse af data fra disse 21 deltagere vil rekruttering til fase 2 (de lavere [10mcg] KLH-dosisgrupper: gruppe 5,6,7) finde sted, forudsat at der er tilstrækkelig evidens for immunogenicitet i standarddosisgruppen.
Hvis deltagerne trækker sig eller dropper ud af undersøgelsen, vil erstatningsfrivillige blive tilmeldt for at sikre, at målet for antallet af deltagere pr. gruppe nås med alle deltagere, der konkurrerer i hele opfølgningsperioden. Der kan maksimalt søges yderligere 6 frivillige til dette formål.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Oxford University RGEA
- Telefonnummer: 01865 (6)16491
- E-mail: rgea.sponsor@admin.ox.ac.uk
Studiesteder
-
-
-
Oxford, Det Forenede Kongerige, OX37LE
- Rekruttering
- NIHR Oxford Experimental Medicine Clinical Research Facility
-
Kontakt:
- OxCRF Operational Lead
- Telefonnummer: 01865 737846
- E-mail: oxcrf@ndorms.ox.ac.uk
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Deltageren er villig og i stand til at give informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen og er i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen.
- Mand eller kvinde mellem 18 og 45 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af det informerede samtykke.
- Sund som bestemt af en læge, baseret på en detaljeret sygehistorie og en komplet fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn og laboratoriemålinger.
- Kropsvægt >= 50 kg og kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 18 til 30 kilogram/meter i kvadrat (inklusive).
- Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder: Kvinder i den fødedygtige alder er berettiget til at deltage, hvis de ikke er gravide (negativ graviditetstest på dagen for både screening og vaccination) og villige til at bruge effektive præventionsmetoder for at forhindre graviditet fra det første tidspunkt. dosis til 60 dage derefter.
- Mandlige deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder: skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for den første dosis provokationsmiddel til 60 dage efter.
- Mindst 2 tidligere doser af en registreret SARS-CoV2-vaccination, mindst 60 dage tidligere
- Tilstrækkelige engelsksprogede evner til at muliggøre, at passende informerede samtykkeprocedurer kan udføres på engelsk
Ekskluderingskriterier:
- Antibiotika eller antiviral behandling efter en alvorlig sygdom inden for 30 dage efter studiestart.
- SARS CoV2 (COVID-19) infektion inden for de foregående 30 dage, diagnosticeret ved hjælp af PCR-test eller lateral flow-enhed
- Enhver brug af immunsuppressive eller immunmodulerende midler (systemisk eller topisk) inden for 3 måneder før studiestart.
- Kroniske medicinske tilstande med potentiel effekt på immunresponser, herunder diabetes, betydelig historie med atopi eller enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre undersøgelsen
- Tilstedeværelse af tatoveringer, naevi eller andre hudabnormiteter såsom keloider (eller historie med keloider), der efter investigators mening kan forstyrre undersøgelsens vurderinger.
- Fitzpatrick hudtype V og VI (på grund af potentiel interferens med vurdering af DTH-respons)
- Graviditet eller amning
- Allergi over for KLH, aluminiumhydroxid, Montanide ISA-51, beslægtede vaccineadjuvanser eller komponenter i undersøgelsens udfordringsmidler
- Allergi over for skaldyr
- Ophold i eller betydelig tidligere rejse til områder endemisk for schistosomiasis (på grund af potentielle krydsreaktive immunresponser på KLH)
- Tidligere eksponering for Keyhole Limpet Haemocyanin, f.eks. i forbindelse med en tidligere undersøgelse
- Deltagere, der deltager, inden for 7 dage efter screening, i rekreativ solbadning eller brug af solseng på området af huden fra håndled til skulder inklusive.
- Fobi for nåle eller mindre kirurgiske indgreb.
- Nuværende ryger eller bruger nikotinerstatningsterapi
- Deltagere, der modtager vaccinationer inden for 2 måneder før screeningsbesøget, eller vil kræve vaccination inden afslutningen af undersøgelsesopfølgningen.
- Enhver anden væsentlig sygdom, lidelse eller fund, som efter investigatorens mening enten kan bringe deltageren i fare, påvirke deres evne til at deltage i undersøgelsen eller forringe fortolkningen af undersøgelsesdataene
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Andet
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Enkelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Gruppe 1: Saltvand 0,9 % (placebo) primær dosis
IM saltvand 0,9 % (placebo) dag 0, efterfulgt af multi-dosis ID underenhed KLH (0 mcg (saltvand), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) dag 28
|
Placebo intervention.
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: Gruppe 2: underenhed KLH 1000mcg primær dosis
IM dosis underenhed KLH 1000 mcg dag 0, efterfulgt af multi-dosis ID underenhed KLH (0 mcg (saltvand), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) dag 28
|
Underenhed Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucotel, Biosyn, Fellbach, Tyskland)
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: Gruppe 3: underenhed KLH 1000mcg plus aluminiumhydroxidadjuvans 900mcg primær dosis
IM dosis underenhed KLH 1000 mcg plus aluminiumhydroxid 900 mcg dag 0, efterfulgt af multi-dosis ID underenhed KLH (0 mcg (saltvand), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) dag 28
|
Underenhed Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucotel, Biosyn, Fellbach, Tyskland)
Andre navne:
Alhydrogel er en vaccineadjuvans
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: Gruppe 4: underenhed KLH 1000mcg plus Montanide ISA-51 primær dosis
IM dosis underenhed KLH 1000 mcg plus Montanide ISA-51 dag 0, efterfulgt af multi-dosis ID underenhed KLH (0 mcg (saltvand), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) dag 28
|
Underenhed Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucotel, Biosyn, Fellbach, Tyskland)
Andre navne:
Montanide ISA-51 (Seppic, Frankrig) er en vand-i-olie-vaccineadjuvans
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: Gruppe 5: underenhed KLH 10mcg primær dosis
IM dosis underenhed KLH 10 mcg dag 0, efterfulgt af multi-dosis ID underenhed KLH (0 mcg (saltvand), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) dag 28
|
Underenhed Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucotel, Biosyn, Fellbach, Tyskland)
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: Gruppe 6: underenhed KLH 10mcg plus aluminiumhydroxidadjuvans 900mcg primær dosis
IM dosis underenhed KLH 10 mcg plus aluminiumhydroxid 900 mcg dag 0, efterfulgt af multi-dosis ID underenhed KLH (0 mcg (saltvand), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) dag 28
|
Underenhed Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucotel, Biosyn, Fellbach, Tyskland)
Andre navne:
Alhydrogel er en vaccineadjuvans
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: Gruppe 7: underenhed KLH 10 mcg plus Montanide ISA-51 primær dosis
IM dosis underenhed KLH 10 mcg plus Montanide ISA-51 dag 0, efterfulgt af multi-dosis ID underenhed KLH (0 mcg (saltvand), 1 mcg, 3 mcg, 10 mcg, 30 mcg, 100 mcg) dag 28
|
Underenhed Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH, Immucotel, Biosyn, Fellbach, Tyskland)
Andre navne:
Montanide ISA-51 (Seppic, Frankrig) er en vand-i-olie-vaccineadjuvans
Andre navne:
|
|
Ingen indgriben: Gruppe 8: Blodprøvegruppe (ikke-randomiseret)
Ingen udfordringsmiddel, kun blodprøvetagning.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
At fastslå immunogeniciteten af underenhed KLH ved forskellige doser, med og uden aluminiumhydroxid eller Montanide ISA-51 adjuvanser
Tidsramme: Dag 28
|
Andel af deltagere med >2 gange stigning i forhold til baseline (D0) i anti-KLH IgG antistoftiter ved ELISA i hver gruppe
|
Dag 28
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Bestem, om forskellige doser af underenhed KLH, med og uden aluminiumhydroxid eller Montanide ISA-51 adjuvanser, fremkalder overvejende TH1, TH2 eller balancerede responser
Tidsramme: Dag 28
|
Forholdet mellem TH1:TH2-antigen-responsive celler baseret på antallet af IFN-y (TH1) og IL-4 (TH2) producerende PBMC'er (celler pr. 10^6 PBMC) som svar på KLH-stimulering af ELISpot i hver gruppe.
|
Dag 28
|
|
Inden for deltagerens dosis-respons på intradermal KLH på dag 28: hudforhårdningsrespons (EC50)
Tidsramme: Dag 30 (48 timer efter dag 28 KLH genudfordring)
|
Intradermal KLH-dosis påkrævet for 50 procent af maksimal indurationsrespons (EC50, målt i mm)
|
Dag 30 (48 timer efter dag 28 KLH genudfordring)
|
|
Inden for deltagerens dosis-respons på intradermal KLH på dag 28: hudforhårdningsrespons (Emax)
Tidsramme: Dag 30 (48 timer efter dag 28 KLH genudfordring)
|
Maksimal indurationsrespons på intradermal KLH-dosis (Emax, målt i mm)
|
Dag 30 (48 timer efter dag 28 KLH genudfordring)
|
|
Inden for deltager dosis-respons på intradermal KLH på dag 28: hud erytem respons (EC50)
Tidsramme: Dag 30 (48 timer efter dag 28 KLH genudfordring)
|
Intradermal KLH-dosis påkrævet for 50 procent af maksimal erytemrespons (EC50, målt i mm)
|
Dag 30 (48 timer efter dag 28 KLH genudfordring)
|
|
Inden for deltager dosis-respons på intradermal KLH på dag 28: hud erytem respons (Emax)
Tidsramme: Dag 30 (48 timer efter dag 28 KLH genudfordring)
|
Maksimal erytemrespons på intradermal KLH-dosis (Emax, målt i mm)
|
Dag 30 (48 timer efter dag 28 KLH genudfordring)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: James Fullerton, MBBS, NDORMS, University of Oxford
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 16114
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Kun ikke-identificerbare data anonymiseret til ICO Anonymisering: håndtering af databeskyttelsesrisikokodeks genereret i denne undersøgelse vil være egnet til deling. Vi vil overholde MRC's politik om datadeling.
ORA-data tilbyder et middel for Oxfords forskere til åbent at dele ikke-fortrolige forskningsdata, uden at eksterne databrugere skal gennemgå autentificering. Hver indbetaling er ledsaget af passende metadata og er tildelt en unik Digital Object Identifier (DOI) via DataCite-skemaet, hvilket gør det muligt at citere det i publikationer. Vejledninger til nøgledatasæt vil også blive gjort tilgængelige via gruppens webside på instituttets hjemmeside. Der vil blive offentliggjort passende metadata med forskningsdata, så andre forskere kan identificere, om dataene kan være egnede til deres egen forskning.
IPD-delingstidsramme
IPD-delingsadgangskriterier
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .