Imunoterapie TEIPP u pacientů s NSCLC (TEIPP)
Epitopy T-buněk spojené s narušeným zpracováním peptidů (TEIPP) – cílená imunoterapie u pacientů s relapsem pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Imunogenní nádory mohou být kontrolovány nádorově reaktivními T buňkami buď přímo, nebo po blokádě kontrolních bodů. Nakonec si většina nádorů vyvine mechanismy, jak uniknout imunitní kontrole. Jedním z takových mechanismů je funkční poškození intracelulárního peptidového transportéru TAP1/TAP2 mutací downregulované exprese. Výsledkem je ztráta prezentace konvenčních T-buněčných epitopů v HLA I. třídě, a proto tumor-reaktivní CD8+ T-buňky selhávají v rozpoznání a zabíjení nádorových buněk. Tento typ imunitního úniku se může vyskytovat až u 50 % primárních nádorů a je zvýšený u metastatických lézí takových nádorů. Přítomnost těchto defektů TAP koreluje s horšími klinicko-patologickými parametry a je spojena se ztrátou trvalého přínosu inhibice kontrolního bodu. Neuspokojenou potřebou je proto vývoj terapie, která může posílit účinnou nádorovou imunitu vůči rakovinám vykazujícím defekty TAP, na které běžné terapeutické vakcíny proti rakovině a/nebo blokáda kontrolních bodů nefungují. Terapie TEIPP může tuto pozici zaplnit reinstalací účinné protinádorové odpovědi na TAP-defektní nádory, čímž se zvýší celkové přežití pacientů, u kterých selhala terapie první linie.
V této prospektivní, jednoramenné, multicentrické, otevřené klinické studii fáze I-II, budou HLA-A*0201-pozitivní pacienti s NSCLC, u nichž selhala první linie léčby, zařazeni do 3 kohort a jedné rozšířené kohorty 6 pacientů (v nejvyšší bezpečná a tolerovatelná dávka) v kombinaci s kontrolním inhibitorem cíleným na PD-1/PD-L1 (CPI), aby bylo zahrnuto celkem 24 pacientů. Maximální celková délka léčby je 9 týdnů. Prvních 6 pacientů bude zařazeno do kohorty 1, dalších 6 pacientů do kohorty 2, dalších 6 pacientů do kohorty 3. Rozhodnutí zahájit zařazení na další dávkovou hladinu bude provedeno posouzením bezpečnosti po 3 ze 6 pacientů na předchozí úrovni dávky dokončili očkovací léčbu.
Pacienti dostanou běžně dostupnou vakcínu TEIPP24 smíchanou s adjuvans Montanide ISA-51, která bude podávána každé tři týdny po dobu tří kol očkování. Skupina pacientů 1 bude léčena TEIPP24 v dávce 20 ug peptidu, pacienti v kohortě 2 TEIPP24 v dávce 40 ug peptidu a pacienti v kohortě 3 budou léčeni TEIPP24 v dávce 100 ug peptidu. Pacienti v rozšířené kohortě dostanou nejvyšší nejbezpečnější dávku v kombinaci s pembrolizumabem (CPI). Pacienti dostanou tři kola očkování s odstupem tří týdnů jednou subkutánní (SC) injekcí do končetiny. SC cesta podání vakcíny TEIPP24 je diktována použitím Montanide ISA51. Následně budou pacienti sledováni až 1 rok po prvním očkování.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Zuid-Holland
-
Leiden, Zuid-Holland, Holandsko, 2333ZA
- Leiden University Medical Center
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Holandsko, 3000 CA
- Erasmus Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk >18 let
- Patologicky a radiologicky potvrzené pokročilé NSCLC.
- Progrese po minimálně 4 cyklech kombinované chemoterapie a imunoterapie obsahující platinu (PD1) nebo po 4 cyklech chemoterapie a imunoterapie obsahující platinu (PD-1) s následnou udržovací chemoterapií
- HLA-A*0201 pozitivní
- Očekávané přežití nejméně 3 měsíce
- Stav výkonnosti WHO/ECOG ≤ 2 (příloha 3)
- Přiměřená funkce ledvin definovaná clearance kreatininu > 40 ml/min na základě Cockroft-Gaultovy glomerulární filtrace (GFR)
Přiměřená funkce jater, o čemž svědčí
- Celkový bilirubin v séru ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN), pokud se to nezvažuje kvůli metastázám v játrech
- Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3,0 × ULN, pokud se neuvažuje kvůli metastázám v játrech
- Schopnost vrátit se do nemocnice k adekvátnímu sledování, jak vyžaduje tento protokol.
- Písemný informovaný souhlas podle International Conference on Harmonization (ICH)/Good Clinical Practice (GCP) .
Kritéria vyloučení:
- Aktivní infekce, včetně hepatitidy B nebo C nebo infekce HIV, která je při zařazení nekontrolovaná. Infekce kontrolovaná schválenou nebo pečlivě monitorovanou antibiotickou/antivirovou/antifungální léčbou je povolena.
- Současné užívání steroidů (nebo jiných imunosupresiv). Pacienti musí mít 6 týdnů přerušení a musí ukončit jakoukoli takovou léčbu během doby studie. Z tohoto 6týdenního intervalu je vyloučeno profylaktické použití dexametazonu během chemoterapie.
- Souběžná účast v jiné klinické intervenční studii (kromě účasti ve studii biobanky).
- Těhotné nebo kojící ženy.
- Známá alergie na kteroukoli složku vakcíny (peptid, Montanide ISA-51, kyselina trifluoroctová, acetonitril, dichlormethan, dimethylsulfoxid).
- Jakýkoli zdravotní nebo psychologický stav, o kterém se zkoušející domnívá, že by mohl narušit pacientovu schopnost poskytnout informovaný souhlas nebo se zúčastnit studie
- Jakýkoli psychologický, rodinný, sociologický nebo geografický stav, který potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol
- Pacienti s aktuálně aktivním druhým maligním onemocněním. Jsou však povoleni pacienti s následující anamnézou/současnými stavy: bazální nebo spinocelulární karcinom kůže; Karcinom in situ děložního čípku; Karcinom prsu in situ; Náhodný histologický nález rakoviny prostaty.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Léčebné rameno
Pacienti budou očkováni vakcínou TEIPP24 v Montanide ISA 51 každé tři týdny celkem ve třech kolech očkování.
Celková délka léčby je u každého pacienta 9 týdnů.
Tři testované úrovně dávek jsou 20, 40 a 100 ug peptidu.
Dávka 1: 20 ug peptidu v Montanide ISA 51; Dávka 2: 40 ug peptidu v Montanide ISA 51; Dávka 3: 100 ug peptidu v Montanide ISA 51.
Pacienti v rozšířené kohortě dostanou nejvyšší nejbezpečnější dávku peptidu v kombinaci s pembrolizumabem.
|
Pacienti dostanou tři kola očkování s odstupem tří týdnů jednou subkutánní (SC) injekcí do střídavé končetiny.
Pacienti v rozšířené kohortě dostanou nejvyšší nejbezpečnější dávku v kombinaci s pembrolizumabem (CPI). Tito pacienti dostanou tři kola kombinované léčby s vakcinací TEIPP24 a pembrolizumabem každé tři týdny.
Pembrolizumab bude podáván podle standardní péče.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hodnocení bezpečnosti založené na míře výskytu závažných nežádoucích reakcí na léky (ADR) podle hodnocení NCI-CTCAE verze 5.0.
Časové okno: 8. týden (dva týdny po třetí vakcinaci TEIPP24)
|
Bezpečnost terapeutické vakcíny LRPAP1 s dlouhým syntetickým peptidem ( LRPAP7-30V-SLP) (TEIPP24) stanovená incidenci na každé dávkové úrovni na základě následujících bezpečnostních parametrů: nežádoucí reakce na léky (ADR) a závažné ADR, změny v hematologii a chemii hodnot, včetně hodnot spojených s jaterními a ledvinovými funkcemi, a posouzení fyzikálních vyšetření, vitálních funkcí a stavu výkonnosti.
Bude použita NCI-CTCAE verze 5.0.
|
8. týden (dva týdny po třetí vakcinaci TEIPP24)
|
|
Hodnocení snášenlivosti na základě snášenlivosti pacientů vůči nežádoucím účinkům (ADR)
Časové okno: 8. týden (dva týdny po třetí vakcinaci TEIPP24)
|
Snášenlivost terapeutické vakcíny LRPAP1 syntetického dlouhého peptidu (LRPAP7-30V-SLP) (TEIPP24) určená pacienty snášenlivostí ADR.
Bude použita NCI-CTCAE verze 5.0.
|
8. týden (dva týdny po třetí vakcinaci TEIPP24)
|
|
Imunogenicita hodnocena pomocí HLA-A*0201-omezené LRPAP21-30 specifické reaktivity CD8+ T-buněk
Časové okno: Týden 3-6-9 (tři týdny po každém očkování TEIPP24)
|
HLA-A*0201-omezená LRPAP21-30-specifická reaktivita CD8+ T-buněk bude stanovena měřením velikosti a funkce HLA-A*0201-specifických LRPAP21-30-specifických CD8+ T-buněk přítomných ve vzorcích krve a/nebo nádoru před a po očkování TEIPP24 v různých úrovních dávek.
|
Týden 3-6-9 (tři týdny po každém očkování TEIPP24)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Specifičnost a imunomodulační účinek vakcíny stanovený izolací LRPAP(21-30V)-specifických CD8+ T buněk
Časové okno: Týden 3-6-9 (tři týdny po každém očkování TEIPP24)
|
Specifičnost a imunomodulační účinek vakcíny je stanoven izolací LRPAP(21-30V)-specifických CD8+ T buněk, které jsou kokultivovány s nádorovými buňkami.
CD8+ T buňky, které rozpoznávají LRPAP přítomný na těchto nádorových buňkách, budou produkovat cytokiny typu 1, což se měří pomocí ELISA.
|
Týden 3-6-9 (tři týdny po každém očkování TEIPP24)
|
|
Imunohistochemické barvení nádorového materiálu
Časové okno: Před (0. týden) a po léčbě (9. týden)
|
Nádorový materiál před léčbou (a pokud je k dispozici po vakcinaci) bude podroben imunohistochemickému barvení na TAP 1, TAP 2, HLA třídy I a LRPAP.
|
Před (0. týden) a po léčbě (9. týden)
|
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Od týdne 0 do týdne 52
|
Přežití bez progrese (PFS) definované jako časový rámec mezi prvním očkováním a datem progrese
|
Od týdne 0 do týdne 52
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Od týdne 0 do týdne 52
|
Celkové přežití (OS) definované jako časový rámec mezi prvním očkováním a datem úmrtí
|
Od týdne 0 do týdne 52
|
|
Radiologická odpověď nádoru
Časové okno: Od týdne 0 do týdne 52
|
Stanovit radiologickou odpověď nádoru do jednoho roku po první vakcinaci podle kritérií RECIST v.1.1.
|
Od týdne 0 do týdne 52
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle místa
- Novotvary
- Nemoci dýchacích cest
- Plicní onemocnění
- Novotvary dýchacího traktu
- Novotvary hrudníku
- Karcinom, Bronchogenní
- Bronchiální novotvary
- Novotvary plic
- Karcinom, nemalobuněčné plíce
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Inhibitory imunitního kontrolního bodu
- Antineoplastická činidla
- Imunologické faktory
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Adjuvans, Imunologická
- Monatide (IMS 3015)
- Pembrolizumab
Další identifikační čísla studie
- NL75654.000.20
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .