TEIPP-immunoterapia potilailla, joilla on NSCLC (TEIPP)
T-soluepitoopit, jotka liittyvät heikentyneeseen peptidikäsittelyyn (TEIPP) - Kohdennettu immunoterapia potilailla, joilla on uusiutunut edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Immunogeenisiä kasvaimia voidaan kontrolloida kasvaimeen reagoivilla T-soluilla joko suoraan tai tarkistuspisteen salpauksen jälkeen. Lopulta useimmat kasvaimet kehittävät mekanismeja immuunivalvonnan välttämiseksi. Yksi sellaisista mekanismeista muodostuu solunsisäisen peptidikuljettajan TAP1/TAP2:n toiminnallisesta heikkenemisestä, joka johtuu vähentyneen ilmentymisen mutaatiosta. Tämän seurauksena tavanomaisten T-soluepitooppien esiintyminen HLA-luokassa I menetetään, ja näin ollen kasvainreaktiiviset CD8+-T-solut eivät tunnista ja tappaa kasvainsoluja. Tämän tyyppinen immuunipako voi esiintyä jopa 50 %:ssa primaarisista kasvaimista ja lisääntyy tällaisten kasvainten metastaattisissa leesioissa. Näiden TAP-virheiden esiintyminen korreloi huonompien kliinisopatologisten parametrien kanssa, ja se on yhdistetty tarkistuspisteen eston pysyvän edun menettämiseen. Tämän vuoksi tyydyttämätön tarve on sellaisen hoidon kehittäminen, joka voi vahvistaa tehokasta tuumoriimmuniteettia syöpiä vastaan, joissa on TAP-virheitä, joihin tavanomaiset terapeuttiset syöpärokotteet ja/tai tarkistuspisteiden salpaus eivät toimi. TEIPP-hoito voi täyttää tämän paikan asentamalla uudelleen tehokkaan antituumorivasteen TAP-puutteellisille kasvaimille, mikä lisää niiden potilaiden kokonaiseloonjäämistä, jotka eivät saa ensilinjan hoitoa.
Tähän prospektiiviseen, yksihaaraiseen monikeskustutkimukseen, avoimeen, vaiheen I–II kliiniseen tutkimukseen, HLA-A*0201-positiiviset potilaat, joilla on NSCLC epäonnistunut ensimmäisellä hoitolinjalla, otetaan mukaan kolmeen kohorttiin ja yhteen kuuden potilaan laajennusryhmään (at suurin turvallinen ja siedettävä annos) yhdistettynä PD-1/PD-L1:een (CPI) kohdistuvaan tarkistuspisteestäjään, mukaan lukien yhteensä 24 potilasta. Hoidon kokonaiskesto on enintään 9 viikkoa. Ensimmäiset 6 potilasta otetaan kohorttiin 1, seuraavat 6 potilasta kohorttiin 2, seuraavat 6 potilasta kohorttiin 3. Päätös rekisteröinnin aloittamisesta seuraavalla annostasolla tehdään arvioimalla turvallisuus sen jälkeen, kun 3 potilaasta 6:sta. edellisellä annostasolla ovat saaneet rokotehoidon loppuun.
Potilaat saavat valmiin TEIPP24-rokotteen sekoitettuna Montanide ISA-51 -adjuvanttiin, joka annetaan kolmen viikon välein kolmen rokotuskierroksen ajan. Potilaskohorttia 1 hoidetaan TEIPP24:llä annoksella 20 ug peptidiä, kohortin 2 potilaita TEIPP24:llä annoksella 40 ug peptidiä ja kohortin 3 potilaita TEIPP24:llä annoksella 100 ug peptidiä. Laajennusryhmän potilaat saavat suurimman turvallisimman annoksen yhdessä pembrolitsumabin (CPI) kanssa. Potilaat saavat kolme rokotuskierrosta kolmen viikon välein yhdellä ihonalaisella (SC) injektiolla raajaan. TEIPP24-rokotteen SC-antoreitin määrää Montanide ISA51:n käyttö. Myöhemmin potilaita seurataan vuoden ajan ensimmäisen rokotuksen jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Zuid-Holland
-
Leiden, Zuid-Holland, Alankomaat, 2333ZA
- Leiden University Medical Center
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Alankomaat, 3000 CA
- Erasmus Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä >18 vuotta
- Patologisesti ja radiologisesti vahvistettu pitkälle edennyt NSCLC.
- Eteneminen vähintään neljän platinaa sisältävän kemoterapian ja immunoterapian (PD1) yhdistelmän jälkeen tai neljän platinaa sisältävän kemoterapian ja immunoterapian (PD-1) syklin jälkeen, jota seuraa ylläpitokemoterapia.
- HLA-A*0201 positiivinen
- Odotettu eloonjääminen vähintään 3 kuukautta
- WHO/ECOG-suorituskykytila ≤ 2 (Liite 3)
- Riittävä munuaistoiminta määritettynä kreatiniinipuhdistumana > 40 ml/min Cockroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden (GFR) perusteella
Riittävä maksan toiminta osoittaa
- Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN), ellei sen katsota johtuvan maksametastaaseista
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3,0 × ULN, ellei katsota johtuvan maksametastaaseista
- Kyky palata sairaalaan asianmukaista seurantaa varten tämän protokollan edellyttämällä tavalla.
- Kirjallinen tietoinen suostumus kansainvälisen harmonisointikonferenssin (ICH)/Good Clinical Practice (GCP) mukaisesti.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen infektio, mukaan lukien B- tai C-hepatiitti tai HIV-infektio, joka on hallitsematon sisällyttämisen yhteydessä. Infektio voidaan hallita hyväksytyllä tai tarkasti seuratulla antibiootti-/viruslääke-/sienilääkehoidolla.
- Steroidien (tai muiden immunosuppressiivisten aineiden) nykyinen käyttö. Potilaiden on täytynyt lopettaa hoito 6 viikkoa, ja heidän on lopetettava tällainen hoito tutkimuksen ajaksi. Deksametasonin profylaktinen käyttö solunsalpaajahoidon aikana on suljettu pois tästä 6 viikon ajanjaksosta.
- Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen (paitsi osallistuminen biopankkitutkimukseen).
- Raskaana oleville tai imettäville naisille.
- Tunnettu allergia jollekin rokotteen aineosalle (peptidi, Montanide ISA-51, trifluorietikkahappo, asetonitriili, dikloorimetaani, dimetyylisulfoksidi).
- Mikä tahansa lääketieteellinen tai psykologinen tila, jonka tutkija katsoo todennäköisesti häiritsevän potilaan kykyä antaa tietoinen suostumus tai osallistua tutkimukseen
- Mikä tahansa psykologinen, perheellinen, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista
- Potilaat, joilla on tällä hetkellä aktiivinen toinen maligniteetti. Kuitenkin potilaat, joilla on seuraavat/samanaikaiset sairaudet, ovat sallittuja: Ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä; Kohdunkaulan karsinooma in situ; Rintasyöpä in situ; Eturauhassyövän satunnainen histologinen löydös.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoitovarsi
Potilaat rokotetaan TEIPP24-rokotteella Montanide ISA 51:ssä kolmen viikon välein yhteensä kolmen rokotuskierroksen ajan.
Hoidon kokonaiskesto on 9 viikkoa kullekin potilaalle.
Kolme testattua annostasoa ovat 20, 40 ja 100 ug peptidiä.
Annos 1: 20 ug peptidiä Montanide ISA 51:ssä; Annos 2: 40 ug peptidiä Montanide ISA 51:ssä; Annos 3: 100 ug peptidiä Montanide ISA 51:ssä.
Laajennuskohortin potilaat saavat suurimman turvallisimman annoksen peptidiä yhdessä pembrolitsumabin kanssa.
|
Potilaat saavat kolme rokotuskierrosta kolmen viikon välein yhdellä ihonalaisella (SC) injektiolla vuorotellen raajaan.
Laajennusryhmän potilaat saavat suurimman turvallisimman annoksen yhdessä pembrolitsumabin (CPI) kanssa. Nämä potilaat saavat kolme yhdistelmähoitoa TEIPP24-rokotuksella ja pembrolitsumabilla kolmen viikon välein.
Pembrolitsumabia annetaan hoitotavan mukaisesti.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuusarviointi perustuu vakavien haittavaikutusten ilmaantuvuusasteeseen NCI-CTCAE-versiolla 5.0 arvioituna.
Aikaikkuna: Viikko 8 (kaksi viikkoa kolmannen TEIPP24-rokotuksen jälkeen)
|
Terapeuttisen synteettisen LRPAP1-pitkäpeptidi- (LRPAP7-30V-SLP) -rokotteen (TEIPP24) turvallisuus, joka määräytyy ilmaantuvuuden perusteella kullakin annostasolla seuraavien turvallisuusparametrien perusteella: haittavaikutukset ja vakavat haittavaikutukset, muutokset hematologiassa ja kemiassa arvot, mukaan lukien ne, jotka liittyvät maksan ja munuaisten toimintaan, sekä fyysisten tutkimusten, elintoimintojen ja suorituskyvyn arviointi.
Käytössä on NCI-CTCAE versio 5.0.
|
Viikko 8 (kaksi viikkoa kolmannen TEIPP24-rokotuksen jälkeen)
|
|
Siedettävyyden arviointi, joka perustuu potilaiden siedettävyyteen haittavaikutuksiin (ADR)
Aikaikkuna: Viikko 8 (kaksi viikkoa kolmannen TEIPP24-rokotuksen jälkeen)
|
Terapeuttisen synteettisen LRPAP1-pitkäpeptidi- (LRPAP7-30V-SLP) -rokotteen (TEIPP24) siedettävyys määräytyy potilaiden haittavaikutusten sietokyvyn perusteella.
Käytössä on NCI-CTCAE versio 5.0.
|
Viikko 8 (kaksi viikkoa kolmannen TEIPP24-rokotuksen jälkeen)
|
|
Immunogeenisuus arvioitu HLA-A*0201-rajoitetun LRPAP21-30-spesifisen CD8+ T-solureaktiivisuuden perusteella
Aikaikkuna: Viikko 3-6-9 (kolme viikkoa jokaisen TEIPP24-rokotuksen jälkeen)
|
HLA-A*0201-rajoitettu LRPAP21-30 -spesifinen CD8+ T-solureaktiivisuus määritetään mittaamalla veri- ja/tai kasvainnäytteissä olevien HLA-A*0201-rajoitteisten LRPAP21-30-spesifisten CD8+ T-solujen suuruus ja toiminta ennen ja jälkeen TEIPP24-rokotuksen eri annostasoilla.
|
Viikko 3-6-9 (kolme viikkoa jokaisen TEIPP24-rokotuksen jälkeen)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Rokotteen spesifisyys ja immuunijärjestelmää moduloiva vaikutus, määritetty eristämällä LRPAP(21-30V)-spesifiset CD8+ T-solut
Aikaikkuna: Viikko 3-6-9 (kolme viikkoa jokaisen TEIPP24-rokotuksen jälkeen)
|
Rokotteen spesifisyys ja immuunijärjestelmää moduloiva vaikutus määritetään eristämällä LRPAP(21-30V)-spesifiset CD8+ T-solut, joita viljellään yhdessä kasvainsolujen kanssa.
CD8+ T-solut, jotka tunnistavat näissä kasvainsoluissa esiintyvän LRPAP:n, tuottavat tyypin 1 sytokiinejä, jotka mitataan ELISA:lla.
|
Viikko 3-6-9 (kolme viikkoa jokaisen TEIPP24-rokotuksen jälkeen)
|
|
Kasvainmateriaalin immunohistokemiallinen värjäys
Aikaikkuna: Ennen (viikko 0) ja hoidon jälkeen (viikko 9)
|
Esikäsittely (ja kun se on saatavilla rokotuksen jälkeen) kasvainmateriaalille tehdään immunohistokemiallinen värjäys TAP 1:n, TAP 2:n, HLA luokan I ja LRPAP:n suhteen.
|
Ennen (viikko 0) ja hoidon jälkeen (viikko 9)
|
|
Progression vapaa selviytyminen (PFS)
Aikaikkuna: Viikosta 0 viikkoon 52
|
Progression free survival (PFS) määritellään ajanjaksona ensimmäisen rokotuksen ja etenemispäivän välillä
|
Viikosta 0 viikkoon 52
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Viikosta 0 viikkoon 52
|
Kokonaiseloonjääminen (OS) määritellään ajanjaksona ensimmäisen rokotuksen ja kuolinpäivän välillä
|
Viikosta 0 viikkoon 52
|
|
Radiologinen kasvainvaste
Aikaikkuna: Viikosta 0 viikkoon 52
|
Radiologisen kasvainvasteen määrittäminen vuoden ajan ensimmäisen rokotuksen jälkeen RECIST v.1.1 -kriteerien mukaisesti.
|
Viikosta 0 viikkoon 52
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Hengitysteiden kasvaimet
- Rintakehän kasvaimet
- Syöpä, bronkogeeninen
- Keuhkoputkien kasvaimet
- Keuhkojen kasvaimet
- Karsinooma, ei-pienisoluinen keuhko
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Immunologiset tekijät
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Adjuvantit, immunologiset
- Monatide (IMS 3015)
- Pembrolitsumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- NL75654.000.20
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .