TEIPP Imunoterapia em Pacientes com NSCLC (TEIPP)
Epítopos de células T associados ao processamento prejudicado de peptídeos (TEIPP) - Imunoterapia direcionada em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado recidivante
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Tumores imunogênicos podem ser controlados por células T reativas a tumores diretamente ou após o bloqueio do checkpoint. No final, a maioria dos tumores desenvolverá mecanismos para escapar do controle imunológico. Um desses mecanismos é formado pelo comprometimento funcional do transportador peptídico intracelular TAP1/TAP2 por mutação de expressão regulada negativamente. Como resultado, a apresentação de epítopos de células T convencionais em HLA classe I é perdida e, portanto, as células T CD8+ reativas ao tumor falham em reconhecer e matar células tumorais. Esse tipo de escape imune pode ocorrer em até 50% dos tumores primários e está aumentado nas lesões metastáticas desses tumores. A presença desses defeitos do TAP correlaciona-se com parâmetros clínico-patológicos piores e tem sido associada à perda do benefício duradouro da inibição do checkpoint. A necessidade não atendida, portanto, é o desenvolvimento de uma terapia que possa reforçar a imunidade tumoral eficaz para cânceres exibindo defeitos TAP para os quais as vacinas terapêuticas contra o câncer convencionais e/ou o bloqueio do ponto de controle não funcionam. A terapia TEIPP pode preencher esta posição reinstalando uma resposta antitumoral eficaz para tumores defeituosos de TAP, aumentando assim a sobrevida global dos pacientes que falham na terapia de primeira linha.
Neste estudo clínico prospectivo, de braço único, multicêntrico, aberto, fase I-II, pacientes positivos para HLA-A*0201 com NSCLC falhando na primeira linha de tratamento serão inscritos em 3 coortes e uma coorte de extensão de 6 pacientes (em a dose segura e tolerável mais alta) combinada com um inibidor de checkpoint visando PD-1/PD-L1 (CPI), para incluir 24 pacientes no total. A duração total máxima do tratamento é de 9 semanas. Os primeiros 6 pacientes serão inscritos na coorte 1, os próximos 6 pacientes na coorte 2, os próximos 6 pacientes na coorte 3. A decisão de iniciar a inscrição no próximo nível de dose será feita avaliando a segurança após 3 de 6 pacientes no nível de dose anterior completaram a terapia de vacina.
Os pacientes receberão uma vacina TEIPP24 pronta para uso misturada com o adjuvante Montanide ISA-51, que será administrado a cada três semanas por um período de três rodadas de vacinação. O paciente da coorte 1 será tratado com TEIPP24 na dose de 20ug de peptídeo, os pacientes da coorte 2 com TEIPP24 na dose de 40ug de peptídeo e os pacientes da coorte 3 com TEIPP24 na dose de 100ug de peptídeo. Os pacientes na coorte de extensão receberão a dose mais segura mais alta em combinação com pembrolizumabe (um CPI). Os pacientes receberão três rodadas de vacinação com três semanas de intervalo por meio de uma injeção subcutânea (SC) em um membro. A via SC de administração da vacina TEIPP24 é ditada pelo uso de Montanide ISA51. Posteriormente, os pacientes serão acompanhados até 1 ano após a primeira vacinação.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Zuid-Holland
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Leiden, Zuid-Holland, Holanda, 2333ZA
- Leiden University Medical Center
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Rotterdam, Zuid-Holland, Holanda, 3000 CA
- Erasmus Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade >18 anos
- NSCLC avançado confirmado patológica e radiologicamente.
- Progressão após minimamente 4 ciclos de combinação de quimioterapia e imunoterapia contendo platina (PD1), ou após 4 ciclos de quimioterapia e imunoterapia contendo platina (PD-1) seguidos de quimioterapia e imunoterapia de manutenção
- HLA-A*0201 positivo
- Sobrevida esperada de pelo menos 3 meses
- Estado de desempenho WHO/ECOG ≤ 2 (Apêndice 3)
- Função renal adequada definida pela depuração de creatinina > 40 mL/min com base na taxa de filtração glomerular (TFG) de Cockroft-Gault
Função hepática adequada evidenciada por
- Bilirrubina total sérica ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN), a menos que seja considerada devido a metástases hepáticas
- Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3,0 × LSN, a menos que seja considerado devido a metástases hepáticas
- Capacidade de retornar ao hospital para acompanhamento adequado, conforme exigido por este protocolo.
- Consentimento informado por escrito de acordo com a Conferência Internacional de Harmonização (ICH)/Boas Práticas Clínicas (GCP).
Critério de exclusão:
- Infecção ativa, incluindo hepatite B ou C ou infecção por HIV não controlada na inclusão. Uma infecção controlada com um tratamento antibiótico/antiviral/antifúngico aprovado ou monitorado de perto é permitida.
- Uso atual de esteróides (ou outros agentes imunossupressores). Os pacientes devem ter tido 6 semanas de descontinuação e devem interromper qualquer tratamento durante o período do estudo. O uso profilático de dexametasona durante a quimioterapia está excluído deste intervalo de 6 semanas.
- Participação concomitante em outro estudo de intervenção clínica (exceto participação em um estudo de biobanco).
- Mulheres grávidas ou lactantes.
- Alergia conhecida a qualquer um dos ingredientes da vacina (peptídeo, Montanide ISA-51, ácido trifluoroacético, acetonitrila, diclorometano, dimetilsulfóxido).
- Qualquer condição médica ou psicológica considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do paciente de dar consentimento informado ou participar do estudo
- Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento
- Pacientes com uma segunda malignidade atualmente ativa. No entanto, são permitidos pacientes com os seguintes antecedentes/condições concomitantes: Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele; Carcinoma in situ do colo do útero; Carcinoma in situ da mama; Achado histológico incidental de câncer de próstata.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço de tratamento
Os pacientes serão vacinados com a vacina TEIPP24 em Montanide ISA 51 a cada três semanas para um total de três rodadas de vacinação.
A duração total do tratamento é de 9 semanas para cada paciente.
Os três níveis de dose testados são 20, 40 e 100 µg de peptídeo.
Dose 1: 20 µg de peptídeo em Montanide ISA 51; Dose 2: 40 µg de peptídeo em Montanide ISA 51; Dose 3: 100 µg de peptídeo em Montanide ISA 51.
Os pacientes na coorte de extensão receberão a dose mais segura de peptídeo em combinação com pembrolizumabe.
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Os pacientes receberão três rodadas de vacinação com três semanas de intervalo por meio de uma injeção subcutânea (SC) em um membro alternado.
Os pacientes na coorte de extensão receberão a dose mais segura mais alta em combinação com pembrolizumab (um CPI). Esses pacientes receberão três rodadas de tratamento combinado com vacinação TEIPP24 e pembrolizumab a cada três semanas.
Pembrolizumabe será administrado de acordo com o padrão de atendimento.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliação de segurança com base na taxa de incidência de reações adversas graves a medicamentos (RAM) conforme avaliado pelo NCI-CTCAE versão 5.0.
Prazo: Semana 8 (duas semanas após a terceira vacinação TEIPP24)
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Segurança da vacina terapêutica de peptídeo longo sintético LRPAP1 ( LRPAP7-30V-SLP) (TEIPP24) determinada pela taxa de incidência em cada nível de dose com base nos seguintes parâmetros de segurança: reações adversas a medicamentos (RAM) e RAMs graves, alterações na hematologia e química valores, incluindo aqueles associados com a função hepática e renal, e avaliação de exames físicos, sinais vitais e performance status.
Será utilizado o NCI-CTCAE versão 5.0.
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Semana 8 (duas semanas após a terceira vacinação TEIPP24)
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Avaliação da tolerabilidade com base na tolerabilidade dos pacientes a reações adversas a medicamentos (RAM)
Prazo: Semana 8 (duas semanas após a terceira vacinação TEIPP24)
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Tolerabilidade da vacina terapêutica de peptídeo longo sintético LRPAP1 (LRPAP7-30V-SLP) (TEIPP24) determinada pela tolerabilidade de ADRs dos pacientes.
Será utilizado o NCI-CTCAE versão 5.0.
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Semana 8 (duas semanas após a terceira vacinação TEIPP24)
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Imunogenicidade avaliada por reatividade de células T CD8+ específica de LRPAP21-30 restrita a HLA-A*0201
Prazo: Semana 3-6-9 (três semanas após cada vacinação TEIPP24)
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A reatividade das células T CD8+ específicas de LRPAP21-30 restritas a HLA-A*0201 será determinada medindo a magnitude e a função das células T CD8+ específicas de LRPAP21-30 restritas a HLA-A*0201 presentes nas amostras de sangue e/ou tumor antes e depois da vacinação TEIPP24 em diferentes níveis de dose.
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Semana 3-6-9 (três semanas após cada vacinação TEIPP24)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A especificidade e o efeito imunomodulador da vacina, determinados pelo isolamento de células T CD8+ específicas de LRPAP(21-30V)
Prazo: Semana 3-6-9 (três semanas após cada vacinação TEIPP24)
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A especificidade e o efeito imunomodulador da vacina são determinados pelo isolamento de células T CD8+ específicas de LRPAP(21-30V) que são cocultivadas com células tumorais.
As células T CD8+ que reconhecem o LRPAP apresentado nessas células tumorais produzirão citocinas do tipo 1 que são medidas por ELISA.
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Semana 3-6-9 (três semanas após cada vacinação TEIPP24)
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Coloração imuno-histoquímica de material tumoral
Prazo: Antes (semana 0) e depois do tratamento (semana 9)
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O material tumoral pré-tratamento (e quando disponível pós-vacinação) será submetido a coloração imuno-histoquímica para TAP 1, TAP 2, HLA classe I e LRPAP.
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Antes (semana 0) e depois do tratamento (semana 9)
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Da semana 0 até a semana 52
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Sobrevida livre de progressão (PFS) definida como o intervalo de tempo entre a primeira vacinação e a data de progressão
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Da semana 0 até a semana 52
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Sobrevida global (OS)
Prazo: Da semana 0 até a semana 52
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Sobrevida global (OS) definida como o intervalo de tempo entre a primeira vacinação e a data da morte
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Da semana 0 até a semana 52
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Resposta tumoral radiológica
Prazo: Da semana 0 até a semana 52
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Determinar a resposta radiológica do tumor até um ano após a primeira vacinação de acordo com os critérios RECIST v.1.1.
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Da semana 0 até a semana 52
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Neoplasias do Trato Respiratório
- Neoplasias Torácicas
- Carcinoma Broncogênico
- Neoplasias Brônquicas
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma pulmonar de células não pequenas
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores Imunológicos
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Adjuvantes Imunológicos
- Monatídeo (IMS 3015)
- Pembrolizumabe
Outros números de identificação do estudo
- NL75654.000.20
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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