Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Иммунотерапия TEIPP у пациентов с НМРЛ (TEIPP)

6 ноября 2024 г. обновлено: Joachim Aerts, MD PhD, Erasmus Medical Center

Эпитопы Т-клеток, связанные с нарушением процессинга пептидов (TEIPP) – таргетная иммунотерапия у пациентов с рецидивирующим распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ)

В это многоцентровое открытое нерандомизированное исследование фазы I/II с повышением дозы с расширенной когортой HLA-A*0201-позитивных пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) могут быть включены. Основной целью этого исследования является определение безопасности, переносимости и иммуномодулирующего действия терапевтической вакцины на основе синтетического длинного пептида LRPAP1 (LRPAP7-30V-SLP) (TEIPP24) в различных дозах. Второстепенными целями являются оценка специфичности и иммуномодулирующего действия вакцины, оценка антигенного и иммунного статуса пациентов, а также определение выживаемости без прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ) и радиологического ответа опухоли до одного через год после первой вакцинации.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Иммуногенные опухоли можно контролировать с помощью опухоле-реактивных Т-клеток либо непосредственно, либо после блокады контрольных точек. В конце концов, у большинства опухолей разовьются механизмы, позволяющие избежать иммунного контроля. Один из таких механизмов формируется при функциональном нарушении внутриклеточного переносчика пептидов TAP1/TAP2 в результате мутации подавления экспрессии. В результате презентация обычных Т-клеточных эпитопов в HLA класса I теряется, и, следовательно, опухолереактивные CD8+ Т-клетки не могут распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Этот тип ускользания от иммунного ответа может встречаться до 50% первичных опухолей и чаще встречается при метастатическом поражении таких опухолей. Наличие этих дефектов TAP коррелирует с худшими клинико-патологическими параметрами и было связано с потерей стойкого преимущества ингибирования контрольных точек. Таким образом, неудовлетворенной потребностью является разработка терапии, которая может усилить эффективный противоопухолевой иммунитет к видам рака, проявляющим TAP-дефекты, для которых обычные терапевтические противораковые вакцины и/или блокада контрольных точек не работают. Терапия TEIPP может заполнить эту позицию, восстанавливая эффективный противоопухолевый ответ на TAP-дефектные опухоли, тем самым увеличивая общую выживаемость пациентов, у которых терапия первой линии оказалась неэффективной.

В этом проспективном, многоцентровом, открытом клиническом исследовании I-II фазы, HLA-A*0201-положительные пациенты с НМРЛ, не получавшие лечения первой линии, будут включены в 3 когорты и одну дополнительную когорту из 6 пациентов (в самая высокая безопасная и переносимая доза) в сочетании с ингибитором контрольной точки, нацеленным на PD-1/PD-L1 (CPI), всего у 24 пациентов. Максимальная общая продолжительность лечения составляет 9 недель. Первые 6 пациентов будут включены в когорту 1, следующие 6 пациентов - в когорту 2, следующие 6 пациентов - в когорту 3. Решение о начале набора на следующем уровне дозы будет принято после оценки безопасности после 3 из 6 пациентов. на предыдущем уровне дозы завершили вакцинотерапию.

Пациенты будут получать готовую вакцину TEIPP24, смешанную с адъювантом Montanide ISA-51, которую будут вводить каждые три недели в течение трех раундов вакцинации. Группа пациентов 1 будет получать TEIPP24 в дозе 20 мкг пептида, пациенты группы 2 будут получать TEIPP24 в дозе 40 мкг пептида и пациенты группы 3 будут получать TEIPP24 в дозе 100 мкг пептида. Пациенты в расширенной группе будут получать самую высокую и безопасную дозу в комбинации с пембролизумабом (CPI). Пациенты получат три раунда вакцинации с интервалом в три недели посредством одной подкожной (п/к) инъекции в конечность. Путь подкожного введения вакцины TEIPP24 обусловлен использованием Montanide ISA51. В последующем пациенты будут находиться под наблюдением в течение 1 года после первой вакцинации.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

26

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Нидерланды
    • Zuid-Holland
      • Leiden, Zuid-Holland, Нидерланды, 2333ZA
        • Leiden University Medical Center
      • Rotterdam, Zuid-Holland, Нидерланды, 3000 CA
        • Erasmus Medical Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Возраст >18 лет
  • Патологически и рентгенологически подтвержденный распространенный НМРЛ.
  • Прогрессирование после как минимум 4 циклов комбинированной платиносодержащей химиотерапии и иммунотерапии (PD1) или после 4 циклов платиносодержащей химиотерапии и иммунотерапии (PD-1) с последующей поддерживающей химиоиммунотерапией
  • HLA-A*0201 положительный
  • Ожидаемая выживаемость не менее 3 месяцев
  • Статус производительности ВОЗ/ECOG ≤ 2 (Приложение 3)
  • Адекватная функция почек, определяемая по клиренсу креатинина > 40 мл/мин на основе скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта (СКФ)

  • Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют

    • Общий билирубин в сыворотке ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев, связанных с метастазами в печень.
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3,0 × ВГН, если не считается из-за метастазов в печень
  • Возможность вернуться в больницу для адекватного последующего наблюдения, как того требует этот протокол.
  • Письменное информированное согласие в соответствии с Международной конференцией по гармонизации (ICH)/надлежащей клинической практике (GCP).

Критерий исключения:

  • Активная инфекция, в том числе гепатит В или С или ВИЧ-инфекция, неконтролируемая на момент включения. Разрешена инфекция, контролируемая одобренными или тщательно контролируемыми антибиотиками/противовирусными/противогрибковыми препаратами.
  • Текущее использование стероидов (или других иммунодепрессантов). Пациенты должны были иметь 6 недель прекращения и должны прекратить любое такое лечение во время исследования. Профилактическое применение дексаметазона во время химиотерапии исключается из этого 6-недельного интервала.
  • Одновременное участие в другом клиническом интервенционном исследовании (кроме участия в исследовании биобанка).
  • Беременные или кормящие женщины.
  • Известная аллергия на любой из ингредиентов вакцины (пептид, монтанид ISA-51, трифторуксусная кислота, ацетонитрил, дихлорметан, диметилсульфоксид).
  • Любое медицинское или психологическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать пациенту дать информированное согласие или принять участие в исследовании.
  • Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика последующего наблюдения.
  • Пациенты с активным в настоящее время вторым злокачественным новообразованием. Тем не менее, допускаются пациенты со следующим анамнезом/сопутствующими заболеваниями: базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи; Карцинома in situ шейки матки; Карцинома in situ молочной железы; Случайная гистологическая находка рака предстательной железы.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечебная рука
Пациентов будут вакцинировать вакциной TEIPP24 в Montanide ISA 51 каждые три недели, всего три цикла вакцинации. Общая продолжительность лечения составляет 9 недель для каждого пациента. Были протестированы три уровня доз: 20, 40 и 100 мкг пептида. Доза 1: 20 мкг пептида в Montanide ISA 51; Доза 2: 40 мкг пептида в Montanide ISA 51; Доза 3: 100 мкг пептида в Montanide ISA 51. Пациенты в расширенной когорте будут получать самую высокую и безопасную дозу пептида в сочетании с пембролизумабом.
Лекарство: TEIPP24 (вакцина LRPAP7-30V-SLP в Montanide ISA-51)
Пациенты получат три раунда вакцинации с интервалом в три недели посредством одной подкожной (п/к) инъекции попеременно в конечности. Пациенты в расширенной когорте будут получать самую высокую безопасную дозу в комбинации с пембролизумабом (CPI). Эти пациенты будут получать три раунда комбинированного лечения с вакцинацией TEIPP24 и пембролизумабом каждые три недели. Пембролизумаб будет вводиться в соответствии со стандартом лечения.
Другие имена:
  • Пембролизумаб

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка безопасности основана на частоте серьезных побочных реакций на лекарственные средства (НЛР) согласно оценке NCI-CTCAE версии 5.0.
Временное ограничение: Неделя 8 (две недели после третьей вакцинации TEIPP24)
Безопасность терапевтической вакцины на основе синтетического длинного пептида LRPAP1 (LRPAP7-30V-SLP) (TEIPP24) определяется уровнем заболеваемости при каждом уровне дозы на основе следующих параметров безопасности: нежелательные реакции на лекарственные препараты (НЛР) и серьезные НЛР, изменения гематологических и биохимических показателей. значения, в том числе связанные с функцией печени и почек, а также оценка физических осмотров, основных показателей жизнедеятельности и функционального состояния. Будет использоваться NCI-CTCAE версии 5.0.
Неделя 8 (две недели после третьей вакцинации TEIPP24)
Оценка переносимости, основанная на переносимости пациентами нежелательных лекарственных реакций (НЛР)
Временное ограничение: Неделя 8 (две недели после третьей вакцинации TEIPP24)
Переносимость терапевтической вакцины с синтетическим длинным пептидом LRPAP1 (LRPAP7-30V-SLP) (TEIPP24) определялась переносимостью пациентами нежелательных реакций. Будет использоваться NCI-CTCAE версии 5.0.
Неделя 8 (две недели после третьей вакцинации TEIPP24)
Иммуногенность, оцененная по HLA-A*0201-рестриктированной LRPAP21-30-специфической реактивности CD8+ T-клеток
Временное ограничение: Неделя 3-6-9 (через три недели после каждой вакцинации TEIPP24)
Реактивность HLA-A*0201-рестриктированных LRPAP21-30-специфических CD8+ Т-клеток будет определяться путем измерения величины и функции HLA-A*0201-рестриктированных LRPAP21-30-специфических CD8+ Т-клеток, присутствующих в образцах крови и/или опухоли. до и после вакцинации TEIPP24 в разных дозах.
Неделя 3-6-9 (через три недели после каждой вакцинации TEIPP24)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Специфичность и иммуномодулирующий эффект вакцины, определяемые путем выделения LRPAP(21-30V)-специфических CD8+ Т-клеток
Временное ограничение: Неделя 3-6-9 (через три недели после каждой вакцинации TEIPP24)
Специфичность и иммуномодулирующее действие вакцины определяют путем выделения LRPAP(21-30V)-специфических CD8+ T-клеток, которые кокультивируют с опухолевыми клетками. CD8+ T-клетки, которые распознают LRPAP, представленный на этих опухолевых клетках, будут продуцировать цитокины типа 1, которые измеряются с помощью ELISA.
Неделя 3-6-9 (через три недели после каждой вакцинации TEIPP24)
Иммуногистохимическое окрашивание опухолевого материала
Временное ограничение: До (0 неделя) и после лечения (9 неделя)
Опухолевой материал до лечения (и, при наличии, после вакцинации) подвергают иммуногистохимическому окрашиванию на TAP 1, TAP 2, HLA класса I и LRPAP.
До (0 неделя) и после лечения (9 неделя)
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: С 0 по 52 неделю
Выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая как временные рамки между первой вакцинацией и датой прогрессирования.
С 0 по 52 неделю
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: С 0 по 52 неделю
Общая выживаемость (ОВ), определяемая как временной интервал между первой вакцинацией и датой смерти.
С 0 по 52 неделю
Рентгенологический ответ опухоли
Временное ограничение: С 0 по 52 неделю
Определить радиологический ответ опухоли в течение года после первой вакцинации в соответствии с критериями RECIST v.1.1.
С 0 по 52 неделю

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Erasmus Medical Center

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

29 сентября 2021 г.

Первичное завершение (Действительный)

30 апреля 2024 г.

Завершение исследования (Действительный)

30 апреля 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

24 апреля 2023 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

1 июня 2023 г.

Первый опубликованный (Действительный)

12 июня 2023 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

7 ноября 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 ноября 2024 г.

Последняя проверка

1 ноября 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • NL75654.000.20

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться