Immunoterapia TEIPP u pacjentów z NSCLC (TEIPP)
Epitopy limfocytów T związane z upośledzonym przetwarzaniem peptydów (TEIPP) — ukierunkowana immunoterapia u pacjentów z nawrotowym zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC)
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Nowotwory immunogenne mogą być kontrolowane przez limfocyty T reagujące na nowotwór bezpośrednio lub po zablokowaniu punktu kontrolnego. W końcu większość guzów wykształci mechanizmy pozwalające uniknąć kontroli immunologicznej. Jednym z takich mechanizmów jest upośledzenie czynnościowe wewnątrzkomórkowego transportera peptydów TAP1/TAP2 przez mutację o obniżonej ekspresji. W rezultacie prezentacja konwencjonalnych epitopów komórek T w HLA klasy I zostaje utracona, a zatem reagujące z nowotworem komórki T CD8+ nie rozpoznają i nie zabijają komórek nowotworowych. Ten rodzaj ucieczki immunologicznej może wystąpić nawet w 50% guzów pierwotnych i jest zwiększony w zmianach przerzutowych takich guzów. Obecność tych defektów TAP koreluje z gorszymi parametrami kliniczno-patologicznymi i wiąże się z utratą trwałej korzyści z hamowania punktu kontrolnego. Niezaspokojoną potrzebą jest zatem opracowanie terapii, która może wzmocnić skuteczną odporność nowotworu na nowotwory wykazujące defekty TAP, w przypadku których konwencjonalne terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe i/lub blokada punktów kontrolnych nie działają. Terapia TEIPP może wypełnić tę pozycję, ponownie instalując skuteczną odpowiedź przeciwnowotworową na guzy z defektem TAP, zwiększając w ten sposób całkowite przeżycie pacjentów, u których terapia pierwszego rzutu zakończyła się niepowodzeniem.
W tym prospektywnym, jednoramiennym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym fazy I-II, pacjenci HLA-A*0201-dodatni z NSCLC, u których pierwsza linia leczenia zakończyła się niepowodzeniem, zostaną włączeni do 3 kohort i jednej rozszerzonej kohorty złożonej z 6 pacjentów (w najwyższa bezpieczna i tolerowana dawka) w połączeniu z inhibitorem punktu kontrolnego ukierunkowanym na PD-1/PD-L1 (CPI), obejmując łącznie 24 pacjentów. Maksymalny całkowity czas trwania leczenia wynosi 9 tygodni. Pierwszych 6 pacjentów zostanie włączonych do kohorty 1, kolejnych 6 pacjentów do kohorty 2, kolejnych 6 pacjentów do kohorty 3. Decyzja o rozpoczęciu rekrutacji na kolejnym poziomie dawkowania zostanie podjęta po ocenie bezpieczeństwa po 3 z 6 pacjentów na poprzednim poziomie dawki zakończyło terapię szczepionką.
Pacjenci otrzymają gotową szczepionkę TEIPP24 zmieszaną z adiuwantem Montanide ISA-51, która będzie podawana co trzy tygodnie przez okres trzech rund szczepienia. Kohorta pacjentów 1 będzie leczona TEIPP24 w dawce 20 ug peptydu, pacjenci w kohorcie 2 TEIPP24 w dawce 40 ug peptydu, a pacjenci w kohorcie 3 TEIPP24 w dawce 100 ug peptydu. Pacjenci w rozszerzonej kohorcie otrzymają najwyższą najbezpieczniejszą dawkę w skojarzeniu z pembrolizumabem (CPI). Pacjenci otrzymają trzy serie szczepień w odstępie trzech tygodni poprzez jedno wstrzyknięcie podskórne (SC) w kończynę. Droga SC podania szczepionki TEIPP24 jest podyktowana zastosowaniem Montanide ISA51. Następnie pacjenci będą obserwowani przez okres do 1 roku po pierwszym szczepieniu.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Zuid-Holland
-
Leiden, Zuid-Holland, Holandia, 2333ZA
- Leiden University Medical Center
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Holandia, 3000 CA
- Erasmus Medical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wiek >18 lat
- Patologicznie i radiologicznie potwierdzony zaawansowany NSCLC.
- Progresja po co najmniej 4 cyklach chemioterapii zawierającej platynę i immunoterapii (PD1) lub po 4 cyklach chemioterapii zawierającej platynę i immunoterapii (PD-1), a następnie podtrzymującej chemioterapii
- HLA-A*0201 pozytywny
- Oczekiwane przeżycie co najmniej 3 miesiące
- Stan sprawności WHO/ECOG ≤ 2 (Załącznik 3)
- Odpowiednia czynność nerek określona przez klirens kreatyniny > 40 ml/min na podstawie współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockrofta-Gaulta (GFR)
Odpowiednia czynność wątroby, o czym świadczy m.in
- Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN), chyba że rozważa się przerzuty do wątroby
- Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3,0 × GGN, chyba że bierze się pod uwagę przerzuty do wątroby
- Możliwość powrotu do szpitala w celu odpowiedniej obserwacji zgodnie z niniejszym protokołem.
- Pisemna świadoma zgoda zgodnie z Międzynarodową Konferencją Harmonizacji (ICH)/Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP).
Kryteria wyłączenia:
- Aktywna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub zakażenie wirusem HIV, które jest niekontrolowane w chwili włączenia. Dozwolona jest infekcja kontrolowana zatwierdzonym lub ściśle monitorowanym leczeniem antybiotykowym/przeciwwirusowym/przeciwgrzybiczym.
- Obecne stosowanie sterydów (lub innych środków immunosupresyjnych). Pacjenci musieli mieć 6-tygodniową przerwę i muszą przerwać takie leczenie w czasie trwania badania. Profilaktyczne stosowanie deksametazonu podczas chemioterapii jest wyłączone z tego 6-tygodniowego odstępu.
- Jednoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym (z wyjątkiem udziału w badaniu biobanku).
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
- Znana alergia na którykolwiek ze składników szczepionki (peptyd, Montanide ISA-51, kwas trifluorooctowy, acetonitryl, dichlorometan, dimetylosulfotlenek).
- Jakikolwiek stan medyczny lub psychologiczny uznany przez Badacza za mogący wpływać na zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody lub udziału w badaniu
- Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji
- Pacjenci z obecnie aktywnym drugim nowotworem złośliwym. Jednakże dopuszcza się pacjentów z następującymi schorzeniami w wywiadzie/współistniejącymi: Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; Rak in situ szyjki macicy; Rak in situ piersi; Przypadkowe odkrycie histologiczne raka prostaty.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Ramię zabiegowe
Pacjenci będą zaszczepieni szczepionką TEIPP24 w Montanide ISA 51 co trzy tygodnie, łącznie przez trzy rundy szczepień.
Całkowity czas leczenia każdego pacjenta wynosi 9 tygodni.
Trzy badane poziomy dawek to 20, 40 i 100 ug peptydu.
Dawka 1: 20 ug peptydu w Montanide ISA 51; Dawka 2: 40 ug peptydu w Montanide ISA 51; Dawka 3: 100 ug peptydu w Montanide ISA 51.
Pacjenci w rozszerzonej kohorcie otrzymają najwyższą najbezpieczniejszą dawkę peptydu w połączeniu z pembrolizumabem.
|
Pacjenci otrzymają trzy rundy szczepienia w odstępie trzech tygodni poprzez jedno wstrzyknięcie podskórne (SC) w naprzemienną kończynę.
Pacjenci w rozszerzonej kohorcie otrzymają najwyższą najbezpieczniejszą dawkę w połączeniu z pembrolizumabem (CPI). Pacjenci ci otrzymają trzy rundy leczenia skojarzonego ze szczepionką TEIPP24 i pembrolizumabem co trzy tygodnie.
Pembrolizumab będzie podawany zgodnie ze standardami postępowania.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena bezpieczeństwa na podstawie wskaźnika częstości występowania poważnych działań niepożądanych leku (ADR) zgodnie z oceną NCI-CTCAE wersja 5.0.
Ramy czasowe: Tydzień 8 (dwa tygodnie po trzecim szczepieniu TEIPP24)
|
Bezpieczeństwo terapeutycznej szczepionki z syntetycznym długim peptydem LRPAP1 ( LRPAP7-30V-SLP) (TEIPP24) określone przez częstość występowania przy każdym poziomie dawki w oparciu o następujące parametry bezpieczeństwa: niepożądane reakcje na lek (ADR) i ciężkie ADR, zmiany w hematologii i chemii wartości, w tym związanych z czynnością wątroby i nerek, oraz ocena badań fizykalnych, oznak życiowych i stanu sprawności.
Zostanie użyta wersja 5.0 NCI-CTCAE.
|
Tydzień 8 (dwa tygodnie po trzecim szczepieniu TEIPP24)
|
|
Ocena tolerancji na podstawie tolerancji pacjentów na działania niepożądane (ADR)
Ramy czasowe: Tydzień 8 (dwa tygodnie po trzecim szczepieniu TEIPP24)
|
Tolerancja terapeutycznej szczepionki z syntetycznym długim peptydem LRPAP1 (LRPAP7-30V-SLP) (TEIPP24) określona na podstawie tolerancji pacjentów na działania niepożądane.
Zostanie użyta wersja 5.0 NCI-CTCAE.
|
Tydzień 8 (dwa tygodnie po trzecim szczepieniu TEIPP24)
|
|
Immunogenność oceniana na podstawie reaktywności limfocytów T CD8+ specyficznej dla LRPAP21-30 ograniczonej do HLA-A*0201
Ramy czasowe: Tydzień 3-6-9 (trzy tygodnie po każdym szczepieniu TEIPP24)
|
Reaktywność limfocytów T CD8+ specyficznych dla LRPAP21-30 z ograniczeniem HLA-A*0201 zostanie określona przez pomiar wielkości i funkcji limfocytów T CD8+ specyficznych dla LRPAP21-30 z ograniczeniem HLA-A*0201 obecnych w próbkach krwi i/lub guza przed i po szczepieniu TEIPP24 przy różnych poziomach dawek.
|
Tydzień 3-6-9 (trzy tygodnie po każdym szczepieniu TEIPP24)
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Swoistość i działanie immunomodulujące szczepionki, określone przez wyizolowanie limfocytów T CD8+ swoistych dla LRPAP(21-30V)
Ramy czasowe: Tydzień 3-6-9 (trzy tygodnie po każdym szczepieniu TEIPP24)
|
Specyficzność i efekt immunomodulacyjny szczepionki określa się przez izolację limfocytów T CD8+ swoistych dla LRPAP(21-30V), które hoduje się wspólnie z komórkami nowotworowymi.
Komórki T CD8+, które rozpoznają LRPAP prezentowane na tych komórkach nowotworowych, będą wytwarzać cytokiny typu 1, co mierzy się metodą ELISA.
|
Tydzień 3-6-9 (trzy tygodnie po każdym szczepieniu TEIPP24)
|
|
Barwienie immunohistochemiczne materiału nowotworowego
Ramy czasowe: Przed (tydzień 0) i po leczeniu (tydzień 9)
|
Materiał guza pobrany przed leczeniem (i jeśli jest dostępny po szczepieniu) zostanie poddany barwieniu immunohistochemicznemu w kierunku TAP 1, TAP 2, HLA klasy I i LRPAP.
|
Przed (tydzień 0) i po leczeniu (tydzień 9)
|
|
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: Od tygodnia 0 do tygodnia 52
|
Przeżycie bez progresji choroby (PFS) zdefiniowane jako przedział czasowy między pierwszym szczepieniem a datą progresji
|
Od tygodnia 0 do tygodnia 52
|
|
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: Od tygodnia 0 do tygodnia 52
|
Całkowite przeżycie (OS) zdefiniowane jako przedział czasowy między pierwszym szczepieniem a datą śmierci
|
Od tygodnia 0 do tygodnia 52
|
|
Odpowiedź radiologiczna guza
Ramy czasowe: Od tygodnia 0 do tygodnia 52
|
Określenie radiologicznej odpowiedzi nowotworu do roku po pierwszym szczepieniu zgodnie z kryteriami RECIST v.1.1.
|
Od tygodnia 0 do tygodnia 52
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory według lokalizacji
- Nowotwory
- Choroby Układu Oddechowego
- Choroby płuc
- Nowotwory Układu Oddechowego
- Nowotwory klatki piersiowej
- Rak, Bronchogenny
- Nowotwory oskrzeli
- Nowotwory płuc
- Rak, płuco niedrobnokomórkowe
- Środki przeciwnowotworowe, immunologiczne
- Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego
- Środki przeciwnowotworowe
- Czynniki immunologiczne
- Fizjologiczne skutki narkotyków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Adiuwanty, immunologiczne
- Monatyd (IMS 3015)
- Pembrolizumab
Inne numery identyfikacyjne badania
- NL75654.000.20
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .