TEIPP-Immuntherapie bei Patienten mit NSCLC (TEIPP)

Immunogene Tumoren können durch tumorreaktive T-Zellen entweder direkt oder nach Checkpoint-Blockade kontrolliert werden. Letztendlich entwickeln die meisten Tumoren Mechanismen, um der Immunkontrolle zu entgehen. Einer dieser Mechanismen entsteht durch die funktionelle Beeinträchtigung des intrazellulären Peptidtransporters TAP1/TAP2 durch Mutation der herunterregulierten Expression. Dadurch geht die Präsentation herkömmlicher T-Zell-Epitope in der HLA-Klasse I verloren und tumorreaktive CD8+-T-Zellen können Tumorzellen nicht erkennen und abtöten. Diese Art der Immunflucht kann bei bis zu 50 % der Primärtumoren auftreten und ist in den metastatischen Läsionen solcher Tumoren verstärkt. Das Vorhandensein dieser TAP-Defekte korreliert mit schlechteren klinisch-pathologischen Parametern und wurde mit dem Verlust des dauerhaften Nutzens der Checkpoint-Hemmung in Verbindung gebracht. Der ungedeckte Bedarf besteht daher in der Entwicklung einer Therapie, die eine wirksame Tumorimmunität gegen Krebsarten stärken kann, die TAP-Defekte aufweisen, bei denen herkömmliche therapeutische Krebsimpfstoffe und/oder Checkpoint-Blockaden nicht wirken. Die TEIPP-Therapie könnte diese Position ausfüllen, indem sie eine wirksame Antitumorreaktion auf TAP-defekte Tumoren wiederherstellt und so das Gesamtüberleben von Patienten erhöht, bei denen die Erstlinientherapie versagt.

In dieser prospektiven, einarmigen, multizentrischen, offenen klinischen Phase-I-II-Studie werden HLA-A*0201-positive Patienten mit NSCLC, bei denen die Erstlinientherapie versagt, in drei Kohorten und eine Erweiterungskohorte mit sechs Patienten (bei die höchste sichere und tolerierbare Dosis) kombiniert mit einem Checkpoint-Inhibitor gegen PD-1/PD-L1 (CPI), um insgesamt 24 Patienten einzuschließen. Die maximale Gesamtbehandlungsdauer beträgt 9 Wochen. Die ersten 6 Patienten werden in Kohorte 1 aufgenommen, die nächsten 6 Patienten in Kohorte 2, die nächsten 6 Patienten in Kohorte 3. Die Entscheidung, mit der Aufnahme auf der nächsten Dosisstufe zu beginnen, wird durch Beurteilung der Sicherheit nach 3 von 6 Patienten getroffen mit der vorherigen Dosisstufe die Impftherapie abgeschlossen haben.

Die Patienten erhalten einen handelsüblichen TEIPP24-Impfstoff, gemischt mit dem Adjuvans Montanide ISA-51, der alle drei Wochen über einen Zeitraum von drei Impfrunden verabreicht wird. Patientenkohorte 1 wird mit TEIPP24 in einer Dosis von 20 μg Peptid behandelt, Patienten in Kohorte 2 mit TEIPP24 in einer Dosis von 40 μg Peptid und Patienten in Kohorte 3 mit TEIPP24 in einer Dosis von 100 μg Peptid. Patienten in der Erweiterungskohorte erhalten die höchste und sicherste Dosis in Kombination mit Pembrolizumab (ein CPI). Die Patienten erhalten drei Impfrunden im Abstand von jeweils drei Wochen über eine subkutane (SC) Injektion in eine Extremität. Der SC-Verabreichungsweg des TEIPP24-Impfstoffs wird durch die Verwendung von Montanide ISA51 bestimmt. Anschließend werden die Patienten bis zu 1 Jahr nach der ersten Impfung nachbeobachtet.