Bezpečnost a proveditelnost metforminu pro AKI vyvolanou sepsí

Akutní poškození ledvin (AKI) je nezávislý rizikový faktor úmrtí, který postihuje 10–15 % hospitalizovaných pacientů a více než 50 % pacientů přijatých na jednotku intenzivní péče. Nejčastější příčinou AKI je sepse, která každoročně postihne 48 milionů lidí na celém světě. Důležité je, že 6-8násobné zvýšení rizika úmrtí, které AKI nese v sepsi, může být reverzibilní, protože pacienti se sepsí, kteří se zotaví z AKI, mají podobnou 1- a 3letou mortalitu jako pacienti bez AKI. Tyto údaje souhlasí s důkazy, že vývoj AKI nese dalekosáhlé důsledky, jako je dysfunkce vzdálených orgánů a zvýšená náchylnost k infekci. Tyto údaje naznačují, že AKI může být v kauzální cestě k úmrtí na sepsi a že úsilí o zvrácení AKI může zlepšit přežití pacientů se sepsí. Neexistují však žádné specifické terapie, které by zvrátily nebo zabránily rozvoji AKI během sepse. Výzkumníci nedávno prokázali, že AMP-aktivovaná proteinkináza (AMPK), všudypřítomný hlavní regulátor buněčného metabolismu a energetické rovnováhy, je rozhodující pro ochranu ledvin před poškozením a pro zvýšení přežití během experimentální sepse. Výzkumníci prokázali, že farmakologická aktivace AMPK chrání před AKI a zlepšuje přežití, zatímco inhibice zvyšuje poškození ledvin a smrt. Je zajímavé, že metformin, doporučený lék první volby pro léčbu diabetes mellitus 2. typu, je známým aktivátorem AMPK. Na základě toho výzkumníci prokázali, že léčba metforminem snižuje mortalitu během experimentální sepse. Tuto myšlenku podporují také četné pozorovací studie na lidech. Dvě nedávné metaanalýzy dospěly k závěru, že expozice metforminu byla spojena se sníženým rizikem mortality. Vyšetřovatelé provedli dosud největší retrospektivní studii s odpovídajícím propensity-score a prokázali, že metformin je spojen se snížením pravděpodobnosti středně těžkého až těžkého AKI a úmrtí po 90 dnech, stejně jako se zvýšenou pravděpodobností zotavení z AKI. Navzdory těmto důkazům zůstává několik mezer ve znalostech. Za prvé, není jasné, zda je ochranný účinek metforminu způsoben zmatky. Za druhé, není známo, zda lze výsledky dostupných studií zobecnit na nediabetické pacienty.

Za třetí, navzdory záznamům o více než 60 letech používání u diabetických pacientů nebyla bezpečnost u pacientů se septickým šokem stanovena. Tento návrh si klade za cíl provést randomizovanou, placebem kontrolovanou studii proveditelnosti s cílem stanovit bezpečnost a proveditelnost použití perorálního metforminu k prevenci rozvoje akutního poškození ledvin vyvolaného sepsí a poskytnout informace pro budoucí plnohodnotnou studii účinnosti. Naší zastřešující hypotézou je, že při léčbě pacientů se sepsí je metformin bezpečný a účinný při snižování zvýšení biomarkerů AKI vyvolané sepsí. Zkoušející určí bezpečnost použití metforminu k léčbě dospělých pacientů se sepsí a určí farmakokinetický profil perorálního metforminu (Cíl 1), proveditelnost zavedení této terapie (Cíl 2) a odhadnou heterogenitu účinku metforminu na markery poškození ledvin/stresu a na mitochondriální funkci krevních destiček (cíl 3). Tato studie je prvním kritickým krokem k informování návrhu budoucí RCT s plnou účinností.