Seguridad y viabilidad de la metformina para la LRA inducida por sepsis

La lesión renal aguda (IRA) es un factor de riesgo independiente de muerte, que afecta al 10-15% de los pacientes hospitalizados ya más del 50% de los pacientes ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos. La causa más frecuente de LRA es la sepsis que afecta a 48 millones de personas en todo el mundo cada año. Es importante destacar que el aumento de 6 a 8 veces en el riesgo de muerte que conlleva la LRA en la sepsis puede ser reversible porque los pacientes con sepsis que se recuperan de la LRA tienen una mortalidad similar a 1 y 3 años que aquellos sin LRA. Estos datos concuerdan con la evidencia que muestra que el desarrollo de AKI conlleva consecuencias de gran alcance, como la disfunción de órganos remotos y una mayor susceptibilidad a las infecciones. Estos datos sugieren que la LRA puede estar en el camino causal hacia la muerte por sepsis y que los esfuerzos para revertir la LRA pueden mejorar la supervivencia en pacientes con sepsis. Sin embargo, no existen terapias específicas para revertir o prevenir el desarrollo de LRA durante la sepsis. Los investigadores han demostrado recientemente que la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un regulador maestro ubicuo del metabolismo celular y el equilibrio energético, es fundamental para proteger el riñón de lesiones y mejorar la supervivencia durante la sepsis experimental. Los investigadores han demostrado que la activación farmacológica de AMPK protege de AKI y mejora la supervivencia, mientras que la inhibición aumenta la lesión renal y la muerte. Curiosamente, la metformina, el agente de primera línea recomendado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, es un conocido activador de la AMPK. Con base en esto, los investigadores han demostrado que el tratamiento con metformina disminuye la mortalidad durante la sepsis experimental. Múltiples estudios de observación en humanos también apoyan esta idea. Dos metanálisis recientes concluyeron que la exposición a la metformina se asoció con una disminución del riesgo de mortalidad. Los investigadores realizaron el mayor estudio retrospectivo emparejado por puntaje de propensión hasta la fecha y demostraron que la metformina se asocia con una disminución en las probabilidades de LRA moderada-grave y muerte a los 90 días, así como con mayores probabilidades de recuperación de LRA. A pesar de esta evidencia, quedan varias lagunas en el conocimiento. Primero, no está claro si el efecto protector de la metformina se debe a factores de confusión. En segundo lugar, se desconoce si los resultados de los estudios disponibles son generalizables a pacientes no diabéticos.

En tercer lugar, a pesar de un historial de más de 60 años de uso en pacientes diabéticos, no se ha establecido la seguridad en pacientes con shock séptico. Esta propuesta tiene como objetivo realizar un estudio de viabilidad aleatorizado, controlado con placebo para establecer la seguridad y viabilidad del uso de metformina oral para prevenir el desarrollo de lesión renal aguda inducida por sepsis e informar un futuro ensayo de eficacia a gran escala. Nuestra hipótesis general es que, en el tratamiento de pacientes con sepsis, la metformina es segura y eficaz para reducir las elevaciones inducidas por la sepsis en los biomarcadores de LRA. Los investigadores determinarán la seguridad del uso de metformina para tratar pacientes adultos con sepsis y determinarán el perfil farmacocinético de la metformina oral (Objetivo 1), la viabilidad de implementar esta terapia (Objetivo 2) y estimarán la heterogeneidad del efecto de la metformina en marcadores de lesión/estrés renal y sobre la función mitocondrial de las plaquetas circulantes (Objetivo 3). Este estudio es el primer paso crítico para informar el diseño de un futuro ECA de eficacia a gran escala.