Безопасность и целесообразность применения метформина при сепсис-индуцированном ОПП

Острая почечная недостаточность (ОПП) является независимым фактором риска смерти, от которого страдают 10-15% госпитализированных больных и более 50% больных, поступивших в отделение интенсивной терапии. Наиболее частой причиной ОПП является сепсис, который ежегодно поражает 48 миллионов человек во всем мире. Важно отметить, что 6-8-кратное увеличение риска смерти, связанное с ОПП при сепсисе, может быть обратимым, поскольку у пациентов с сепсисом, выздоравливающих от ОПП, смертность в течение 1 и 3 лет аналогична таковой у пациентов без ОПП. Эти данные согласуются с данными, свидетельствующими о том, что развитие ОПП имеет далеко идущие последствия, такие как дисфункция отдаленных органов и повышенная восприимчивость к инфекциям. Эти данные позволяют предположить, что ОПП может быть причиной смерти от сепсиса и что усилия по купированию ОПП могут улучшить выживаемость пациентов с сепсисом. Однако не существует специфических методов лечения, позволяющих обратить вспять или предотвратить развитие ОПП во время сепсиса. Исследователи недавно продемонстрировали, что AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK), вездесущий главный регулятор клеточного метаболизма и энергетического баланса, имеет решающее значение для защиты почек от повреждения и повышения выживаемости во время экспериментального сепсиса. Исследователи показали, что фармакологическая активация AMPK защищает от ОПП и улучшает выживаемость, в то время как ингибирование увеличивает повреждение почек и смерть. Интересно, что метформин, рекомендуемый препарат первой линии для лечения сахарного диабета 2 типа, является известным активатором AMPK. На основании этого исследователи продемонстрировали, что лечение метформином снижает смертность при экспериментальном сепсисе. Многочисленные наблюдательные исследования на людях также подтверждают эту идею. Два недавних метаанализа пришли к выводу, что воздействие метформина было связано со снижением риска смертности. Исследователи провели крупнейшее на сегодняшний день ретроспективное исследование с сопоставлением оценок предрасположенности и продемонстрировали, что метформин связан со снижением вероятности развития ОПП средней и тяжелой степени и смерти через 90 дней, а также с увеличением вероятности выздоровления от ОПП. Несмотря на это свидетельство, остается несколько пробелов в знаниях. Во-первых, неясно, обусловлен ли защитный эффект метформина вмешивающимися факторами. Во-вторых, неизвестно, можно ли обобщить результаты доступных исследований на пациентов, не страдающих диабетом.

В-третьих, несмотря на более чем 60-летний опыт применения у пациентов с диабетом, безопасность у пациентов с септическим шоком не установлена. Это предложение направлено на проведение рандомизированного плацебо-контролируемого технико-экономического обоснования для установления безопасности и целесообразности использования перорального метформина для предотвращения развития острого повреждения почек, вызванного сепсисом, и предоставления информации для будущих полномасштабных испытаний эффективности. Наша общая гипотеза заключается в том, что при лечении пациентов с сепсисом метформин безопасен и эффективен в снижении индуцированного сепсисом повышения биомаркеров ОПП. Исследователи определят безопасность применения метформина для лечения взрослых пациентов с сепсисом, определят фармакокинетический профиль перорального метформина (Цель 1), целесообразность применения этой терапии (Цель 2) и оценят гетерогенность эффекта метформина на маркеры повреждения почек/стресс и на митохондриальную функцию циркулирующих тромбоцитов (Цель 3). Это исследование является первым важным шагом для разработки будущего полномасштабного РКИ по эффективности.