Sicherheit und Durchführbarkeit von Metformin bei Sepsis-induziertem AKI

Akutes Nierenversagen (AKI) ist ein unabhängiger Risikofaktor für den Tod, der 10–15 % der Krankenhauspatienten und mehr als 50 % der auf der Intensivstation aufgenommenen Patienten betrifft. Die häufigste Ursache für AKI ist Sepsis, von der jedes Jahr weltweit 48 Millionen Menschen betroffen sind. Wichtig ist, dass der 6- bis 8-fache Anstieg des Sterberisikos, den AKI bei Sepsis mit sich bringt, reversibel sein kann, da Patienten mit Sepsis, die sich von AKI erholen, eine ähnliche 1- und 3-Jahres-Mortalität haben wie diejenigen ohne AKI. Diese Daten stimmen mit Beweisen überein, die zeigen, dass die Entwicklung von AKI weitreichende Folgen wie Funktionsstörungen entfernter Organe und eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen mit sich bringt. Diese Daten deuten darauf hin, dass AKI möglicherweise der ursächliche Weg zum Tod durch Sepsis ist und dass Bemühungen zur Umkehrung von AKI das Überleben von Patienten mit Sepsis verbessern können. Es gibt jedoch keine spezifischen Therapien, um die Entwicklung von AKI während einer Sepsis umzukehren oder zu verhindern. Forscher haben kürzlich gezeigt, dass AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), ein allgegenwärtiger Hauptregulator des Zellstoffwechsels und des Energiehaushalts, von entscheidender Bedeutung ist, um die Niere vor Verletzungen zu schützen und das Überleben während einer experimentellen Sepsis zu verbessern. Forscher haben gezeigt, dass die pharmakologische Aktivierung von AMPK vor AKI schützt und das Überleben verbessert, während eine Hemmung zu Nierenschäden und Todesfällen führt. Interessanterweise ist Metformin, das empfohlene Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus, ein bekannter AMPK-Aktivator. Auf dieser Grundlage haben Forscher gezeigt, dass die Behandlung mit Metformin die Mortalität während einer experimentellen Sepsis senkt. Mehrere Beobachtungsstudien am Menschen unterstützen diese Idee ebenfalls. Zwei aktuelle Metaanalysen kamen zu dem Schluss, dass die Exposition gegenüber Metformin mit einem verringerten Sterblichkeitsrisiko verbunden ist. Die Forscher führten die bisher größte retrospektive Studie mit Propensity-Score-Matching durch und zeigten, dass Metformin mit einer Verringerung der Wahrscheinlichkeit einer mittelschweren bis schweren AKI und des Todes nach 90 Tagen sowie mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Genesung von AKI verbunden ist. Trotz dieser Beweise bestehen weiterhin einige Wissenslücken. Erstens ist unklar, ob die Schutzwirkung von Metformin auf Störfaktoren zurückzuführen ist. Zweitens ist nicht bekannt, ob die Ergebnisse der verfügbaren Studien auf nicht-diabetische Patienten übertragbar sind.

Drittens konnte die Sicherheit bei Patienten mit septischem Schock trotz einer über 60-jährigen Erfolgsgeschichte bei der Anwendung bei Diabetikern nicht nachgewiesen werden. Dieser Vorschlag zielt darauf ab, eine randomisierte, placebokontrollierte Machbarkeitsstudie durchzuführen, um die Sicherheit und Machbarkeit der Verwendung von oralem Metformin zur Verhinderung der Entwicklung einer Sepsis-induzierten akuten Nierenschädigung festzustellen und als Grundlage für eine zukünftige umfassende Wirksamkeitsstudie zu dienen. Unsere übergeordnete Hypothese ist, dass Metformin bei der Behandlung von Patienten mit Sepsis sicher und wirksam ist, um sepsisbedingte Erhöhungen der AKI-Biomarker zu reduzieren. Die Forscher werden die Sicherheit der Verwendung von Metformin zur Behandlung erwachsener Patienten mit Sepsis bestimmen und das pharmakokinetische Profil von oralem Metformin bestimmen (Ziel 1), die Durchführbarkeit der Implementierung dieser Therapie (Ziel 2) und schätzen die Heterogenität der Wirkung von Metformin auf Marker für Nierenschäden/Stress und für die Mitochondrienfunktion der zirkulierenden Blutplättchen (Ziel 3). Diese Studie ist der erste entscheidende Schritt, um das Design einer zukünftigen RCT mit umfassender Wirksamkeit zu entwickeln.