敗血症誘発性AKIに対するメトホルミンの安全性と実現可能性

急性腎障害 (AKI) は死亡の独立した危険因子であり、入院患者の 10 ～ 15%、集中治療室に入院している患者の 50% 以上が罹患しています。 AKI の最も一般的な原因は敗血症で、毎年世界中で 4,800 万人が罹患しています。 重要なのは、AKIから回復した敗血症患者の1年および3年死亡率はAKIのない患者と同様であるため、敗血症におけるAKIによる死亡リスクの6～8倍の増加は可逆的である可能性があることである。 これらのデータは、AKIの発症が遠隔臓器の機能不全や感染症への感受性の増加などの広範囲にわたる影響をもたらすことを示す証拠と一致している。 これらのデータは、AKIが敗血症による死亡の原因経路にある可能性があり、AKIを逆転させる努力が敗血症患者の生存率を改善する可能性があることを示唆している。 しかし、敗血症中のAKIの発症を逆転または予防するための特別な治療法はありません。 研究者らは最近、細胞代謝とエネルギーバランスの普遍的なマスター調節因子であるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）が、腎臓を損傷から保護し、実験的敗血症時の生存率を高めるために重要であることを実証した。 研究者らは、AMPK の薬理学的活性化により AKI から保護され生存率が向上する一方、阻害により腎損傷と死亡が増加することが示されています。 興味深いことに、2 型糖尿病の治療に推奨される第一選択薬であるメトホルミンは、既知の AMPK 活性化因子です。 これに基づいて、研究者らはメトホルミンによる治療が実験的敗血症中の死亡率を低下させることを実証した。 複数の人間観察研究もこの考えを裏付けています。 最近の 2 つのメタ分析では、メトホルミンへの曝露は死亡リスクの低下と関連していると結論づけています。 研究者らはこれまでで最大規模の傾向スコアに一致する後ろ向き研究を実施し、メトホルミンが中等度から重度のAKIおよび90日後の死亡の確率の低下、およびAKIからの回復の確率の増加と関連していることを実証した。 この証拠にもかかわらず、知識にはいくつかのギャップが残っています。 まず、メトホルミンの保護効果が交絡因子によるものであるかどうかは不明です。 第二に、入手可能な研究結果が非糖尿病患者に一般化できるかどうかは不明です。

第三に、糖尿病患者に対する60年以上の使用実績にもかかわらず、敗血症性ショック患者に対する安全性は確立されていない。 この提案は、敗血症誘発性急性腎障害の発症を予防するための経口メトホルミン使用の安全性と実現可能性を確立し、将来の本格的な有効性試験に情報を提供するために、無作為化プラセボ対照実現可能性研究を実施することを目的としている。 我々の包括的な仮説は、敗血症患者の治療において、メトホルミンは安全であり、敗血症によって誘発されるAKIバイオマーカーの上昇を軽減するのに効果的であるということである。 研究者らは、成人敗血症患者の治療におけるメトホルミンの使用の安全性を判断し、経口メトホルミンの薬物動態プロファイル（目的 1）、この治療法実施の実現可能性（目的 2）を判断し、メトホルミンの効果の不均一性を推定する予定です。腎損傷/ストレスおよび循環血小板ミトコンドリア機能のマーカー (目的 3)。 この研究は、将来の本格的な有効性 RCT の設計に情報を提供するための最初の重要なステップです。