Sicurezza e fattibilità della metformina per AKI indotto da sepsi

Il danno renale acuto (AKI) è un fattore di rischio indipendente per la morte, che colpisce il 10-15% dei pazienti ospedalizzati e oltre il 50% dei pazienti ricoverati in terapia intensiva. La causa più frequente di AKI è la sepsi che colpisce 48 milioni di persone in tutto il mondo ogni anno. È importante sottolineare che l'aumento di 6-8 volte del rischio di morte che AKI porta nella sepsi, può essere reversibile perché i pazienti con sepsi che guariscono da AKI hanno una mortalità a 1 e 3 anni simile a quella di quelli senza AKI. Questi dati concordano con le prove che dimostrano che lo sviluppo di AKI comporta conseguenze di vasta portata come la disfunzione di organi a distanza e una maggiore suscettibilità alle infezioni. Questi dati suggeriscono che l'AKI potrebbe essere nella via causale della morte per sepsi e che gli sforzi per invertire l'AKI possono migliorare la sopravvivenza nei pazienti con sepsi. Tuttavia, non esistono terapie specifiche per invertire o prevenire lo sviluppo di AKI durante la sepsi. I ricercatori hanno recentemente dimostrato che la protein chinasi attivata da AMP (AMPK), un regolatore principale onnipresente del metabolismo cellulare e del bilancio energetico, è fondamentale per proteggere il rene dalle lesioni e migliorare la sopravvivenza durante la sepsi sperimentale. I ricercatori hanno dimostrato che l'attivazione farmacologica dell'AMPK protegge dall'AKI e migliora la sopravvivenza, mentre l'inibizione aumenta il danno renale e la morte. È interessante notare che la metformina, l'agente di prima linea raccomandato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, è un noto attivatore dell'AMPK. Sulla base di ciò, i ricercatori hanno dimostrato che il trattamento con metformina riduce la mortalità durante la sepsi sperimentale. Anche numerosi studi osservazionali sull'uomo supportano questa idea. Due recenti meta-analisi hanno concluso che l'esposizione alla metformina era associata a un ridotto rischio di mortalità. I ricercatori hanno condotto il più grande studio retrospettivo abbinato al punteggio di propensione fino ad oggi e hanno dimostrato che la metformina è associata a una diminuzione delle probabilità di AKI moderato-grave e di morte a 90 giorni, nonché a una maggiore probabilità di guarigione da AKI. Nonostante queste prove, rimangono diverse lacune nella conoscenza. In primo luogo, non è chiaro se l'effetto protettivo della metformina sia dovuto a fattori confondenti. In secondo luogo, non è noto se i risultati degli studi disponibili siano generalizzabili a pazienti non diabetici.

In terzo luogo, nonostante un track record di oltre 60 anni di utilizzo nei pazienti diabetici, la sicurezza non è stata stabilita nei pazienti con shock settico. Questa proposta mira a condurre uno studio di fattibilità randomizzato, controllato con placebo, per stabilire la sicurezza e la fattibilità dell'uso della metformina orale per prevenire lo sviluppo di danno renale acuto indotto da sepsi e informare un futuro studio di efficacia su vasta scala. La nostra ipotesi generale è che nel trattamento di pazienti con sepsi, la metformina sia sicura ed efficace nel ridurre gli aumenti indotti dalla sepsi nei biomarcatori di AKI. Gli investigatori determineranno la sicurezza dell'uso della metformina per il trattamento di pazienti adulti con sepsi e determineranno il profilo farmacocinetico della metformina orale (Obiettivo 1), la fattibilità dell'implementazione di questa terapia (Obiettivo 2) e stimeranno l'eterogeneità dell'effetto della metformina su marcatori di danno/stress renale e sulla funzione mitocondriale delle piastrine circolanti (Obiettivo 3). Questo studio è il primo passo fondamentale per informare la progettazione di un futuro RCT di efficacia su vasta scala.