Segurança e Viabilidade da Metformina para LRA Induzida por Sepse

A lesão renal aguda (LRA) é um fator de risco independente para morte, que afeta 10-15% dos pacientes hospitalizados e mais de 50% dos pacientes internados em unidade de terapia intensiva. A causa mais frequente de IRA é a sepse, que afeta 48 milhões de pessoas em todo o mundo todos os anos. É importante ressaltar que o aumento de 6 a 8 vezes no risco de morte que a IRA acarreta na sepse pode ser reversível porque os pacientes com sepse que se recuperam da IRA têm mortalidade semelhante em 1 e 3 anos como aqueles sem IRA. Esses dados concordam com as evidências que mostram que o desenvolvimento de IRA traz consequências de longo alcance, como disfunção remota de órgãos e aumento da suscetibilidade a infecções. Esses dados sugerem que a IRA pode estar no caminho causal para a morte por sepse e que os esforços para reverter a IRA podem melhorar a sobrevida em pacientes com sepse. No entanto, não existem terapias específicas para reverter ou prevenir o desenvolvimento de IRA durante a sepse. Investigadores demonstraram recentemente que a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), um regulador mestre onipresente do metabolismo celular e balanço energético, é fundamental para proteger o rim de lesões e aumentar a sobrevida durante a sepse experimental. Os investigadores demonstraram que a ativação farmacológica da AMPK protege da IRA e melhora a sobrevida, enquanto a inibição aumenta a lesão renal e a morte. Curiosamente, a metformina, o agente de primeira linha recomendado para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2, é um conhecido ativador da AMPK. Com base nisso, os investigadores demonstraram que o tratamento com metformina diminui a mortalidade durante a sepse experimental. Múltiplos estudos observacionais em humanos também apóiam essa ideia. Duas meta-análises recentes concluíram que a exposição à metformina foi associada a uma diminuição do risco de mortalidade. Os investigadores conduziram o maior estudo retrospectivo combinado de pontuação de propensão até o momento e demonstraram que a metformina está associada a uma diminuição nas chances de IRA moderada a grave e morte em 90 dias, bem como a um aumento nas chances de recuperação de IRA. Apesar dessas evidências, várias lacunas no conhecimento permanecem. Primeiro, não está claro se o efeito protetor da metformina se deve a fatores de confusão. Em segundo lugar, não se sabe se os resultados dos estudos disponíveis são generalizáveis ​​para pacientes não diabéticos.

Em terceiro lugar, apesar de um histórico de mais de 60 anos de uso em pacientes diabéticos, a segurança não foi estabelecida em pacientes com choque séptico. Esta proposta visa conduzir um estudo de viabilidade randomizado, controlado por placebo, para estabelecer a segurança e a viabilidade do uso de metformina oral para prevenir o desenvolvimento de lesão renal aguda induzida por sepse e informar um futuro estudo de eficácia em grande escala. Nossa hipótese abrangente é que, no tratamento de pacientes com sepse, a metformina é segura e eficaz na redução das elevações induzidas pela sepse nos biomarcadores de LRA. Os investigadores determinarão a segurança do uso de metformina para tratar pacientes adultos com sepse e determinarão o perfil farmacocinético da metformina oral (objetivo 1), a viabilidade de implementar esta terapia (objetivo 2) e estimar a heterogeneidade do efeito da metformina na marcadores de lesão/estresse renal e na função mitocondrial plaquetária circulante (objetivo 3). Este estudo é o primeiro passo crítico para informar o desenho de um futuro ECR de eficácia em grande escala.