Metformiinin turvallisuus ja toteutettavuus sepsiksen aiheuttamassa AKI:ssa

Akuutti munuaisvaurio (AKI) on itsenäinen kuoleman riskitekijä, joka vaikuttaa 10-15 %:iin sairaalahoidossa olevista potilaista ja yli 50 %:iin teho-osastolle joutuneista potilaista. Yleisin AKI:n aiheuttaja on sepsis, joka sairastaa 48 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti vuosittain. Tärkeää on, että AKI:n aiheuttama 6-8-kertainen kuolemanriskin lisääntyminen sepsiksessä voi olla palautuva, koska sepsispotilailla, jotka toipuvat AKI:sta, on samanlainen 1 ja 3 vuoden kuolleisuus kuin niillä, joilla ei ole AKI:ta. Nämä tiedot ovat yhtä mieltä todisteiden kanssa, jotka osoittavat, että AKI:n kehittymisellä on kauaskantoisia seurauksia, kuten kauko-elinten toimintahäiriö ja lisääntynyt infektioalttius. Nämä tiedot viittaavat siihen, että AKI voi olla syyreitillä sepsiksen aiheuttamaan kuolemaan ja että yritykset AKI:n kumoamiseksi voivat parantaa sepsispotilaiden eloonjäämistä. Ei kuitenkaan ole olemassa erityisiä hoitoja AKI:n kehittymisen kumoamiseksi tai estämiseksi sepsiksen aikana. Tutkijat ovat äskettäin osoittaneet, että AMP-aktivoitu proteiinikinaasi (AMPK), joka on kaikkialla läsnä oleva solujen aineenvaihdunnan ja energiatasapainon pääsäätelijä, on kriittinen suojaamaan munuaista vaurioilta ja parantamaan eloonjäämistä kokeellisen sepsiksen aikana. Tutkijat ovat osoittaneet, että AMPK:n farmakologinen aktivaatio suojaa AKI:lta ja parantaa eloonjäämistä, kun taas esto lisää munuaisvaurioita ja kuolemaa. Mielenkiintoista on, että metformiini, suositeltu ensisijainen lääke tyypin 2 diabeteksen hoitoon, on tunnettu AMPK-aktivaattori. Tämän perusteella tutkijat ovat osoittaneet, että metformiinihoito vähentää kuolleisuutta kokeellisen sepsiksen aikana. Myös useat havainnolliset ihmistutkimukset tukevat tätä ajatusta. Kahdessa äskettäin tehdyssä meta-analyysissä pääteltiin, että altistuminen metformiinille liittyi alentuneeseen kuolleisuusriskiin. Tutkijat suorittivat tähän mennessä suurimman taipumuspisteitä vastaavan retrospektiivisen tutkimuksen ja osoittivat, että metformiini liittyy kohtalaisen tai vaikean AKI:n ja kuoleman todennäköisyyden vähenemiseen 90 päivän kohdalla sekä lisääntyneeseen AKI:sta toipumisen todennäköisyyteen. Näistä todisteista huolimatta tiedossa on useita aukkoja. Ensinnäkin on epäselvää, johtuuko metformiinin suojaava vaikutus hämmennystekijöistä. Toiseksi ei tiedetä, ovatko saatavilla olevien tutkimusten tulokset yleistettävissä ei-diabeettisille potilaille.

Kolmanneksi, huolimatta yli 60 vuoden kokemuksesta diabeetikoilla, turvallisuutta ei ole osoitettu potilailla, joilla on septinen sokki. Tämän ehdotuksen tarkoituksena on suorittaa satunnaistettu, lumekontrolloitu toteutettavuustutkimus, jolla selvitetään suun kautta otettavan metformiinin käytön turvallisuus ja toteutettavuus sepsiksen aiheuttaman akuutin munuaisvaurion kehittymisen estämiseksi ja tiedotetaan tulevasta täysimittaisesta tehokkuustutkimuksesta. Yleinen hypoteesimme on, että sepsispotilaiden hoidossa metformiini on turvallinen ja tehokas vähentämään sepsiksen aiheuttamaa AKI-biomarkkereiden kohoamista. Tutkijat määrittävät metformiinin käytön turvallisuuden aikuispotilaiden hoidossa, joilla on sepsis, ja määrittävät suun kautta otettavan metformiinin farmakokineettisen profiilin (tavoite 1), tämän hoidon toteutettavuuden (tavoite 2) ja arvioivat metformiinin vaikutuksen heterogeenisyyden munuaisvaurion/stressin ja kiertävien verihiutaleiden mitokondrioiden toiminnan markkerit (tavoite 3). Tämä tutkimus on ensimmäinen kriittinen askel tulevan, täysimittaisen tehokkuuden RCT:n suunnittelussa.