Bezpieczeństwo i wykonalność metforminy w leczeniu AKI wywołanego przez sepsę

Ostre uszkodzenie nerek (AKI) jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu, który dotyczy 10-15% pacjentów hospitalizowanych i ponad 50% pacjentów przyjętych na oddział intensywnej terapii. Najczęstszą przyczyną AKI jest sepsa, która każdego roku dotyka 48 milionów ludzi na całym świecie. Co ważne, 6-8-krotny wzrost ryzyka zgonu, jaki niesie za sobą AKI w sepsie, może być odwracalny, ponieważ pacjenci z sepsą, którzy wyzdrowieją z AKI, mają podobną śmiertelność 1- i 3-letnią jak pacjenci bez AKI. Dane te zgadzają się z dowodami wskazującymi, że rozwój AKI niesie daleko idące konsekwencje, takie jak dysfunkcja narządów odległych i zwiększona podatność na infekcje. Dane te sugerują, że AKI może być przyczyną śmierci z powodu sepsy i że wysiłki mające na celu odwrócenie AKI mogą poprawić przeżycie u pacjentów z sepsą. Jednak nie ma specyficznych terapii, które odwracałyby lub zapobiegały rozwojowi AKI podczas sepsy. Badacze niedawno wykazali, że kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK), wszechobecny główny regulator metabolizmu komórkowego i równowagi energetycznej, ma kluczowe znaczenie dla ochrony nerek przed uszkodzeniem i zwiększenia przeżycia podczas eksperymentalnej sepsy. Badacze wykazali, że farmakologiczna aktywacja AMPK chroni przed AKI i poprawia przeżycie, podczas gdy hamowanie zwiększa uszkodzenie nerek i śmierć. Co ciekawe, metformina, zalecany lek pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2, jest znanym aktywatorem AMPK. Na tej podstawie badacze wykazali, że leczenie metforminą zmniejsza śmiertelność podczas eksperymentalnej sepsy. Wiele obserwacyjnych badań na ludziach również potwierdza ten pomysł. W dwóch niedawnych metaanalizach stwierdzono, że ekspozycja na metforminę była związana ze zmniejszonym ryzykiem zgonu. Badacze przeprowadzili największe jak dotąd retrospektywne badanie z dopasowaniem wskaźnika skłonności i wykazali, że metformina wiąże się ze zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia umiarkowanie ciężkiego AKI i zgonu w ciągu 90 dni, a także ze zwiększonymi szansami na wyzdrowienie z AKI. Pomimo tych dowodów pozostaje kilka luk w wiedzy. Po pierwsze, nie jest jasne, czy ochronne działanie metforminy wynika z czynników zakłócających. Po drugie, nie wiadomo, czy wyniki dostępnych badań można uogólnić na pacjentów bez cukrzycy.

Po trzecie, pomimo ponad 60-letniej historii stosowania u pacjentów z cukrzycą, nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u pacjentów ze wstrząsem septycznym. Niniejsza propozycja ma na celu przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego placebo badania wykonalności w celu ustalenia bezpieczeństwa i wykonalności stosowania doustnej metforminy w celu zapobiegania rozwojowi ostrego uszkodzenia nerek wywołanego przez sepsę oraz dostarczenia informacji do przyszłego badania skuteczności na pełną skalę. Naszą nadrzędną hipotezą jest to, że w leczeniu pacjentów z sepsą metformina jest bezpieczna i skuteczna w zmniejszaniu wywołanego sepsą wzrostu biomarkerów AKI. Badacze określą bezpieczeństwo stosowania metforminy w leczeniu dorosłych pacjentów z sepsą oraz określą profil farmakokinetyczny doustnej metforminy (Cel 1), wykonalność wdrożenia tej terapii (Cel 2) oraz oszacują heterogenność wpływu metforminy na markerów uszkodzenia/stresu nerek oraz funkcji mitochondriów krążących płytek krwi (Cel 3). To badanie jest pierwszym krytycznym krokiem w celu poinformowania o projekcie przyszłego RCT na pełną skalę skuteczności.