Innocuité et faisabilité de la metformine pour l'IRA induite par le sepsis

L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est un facteur de risque indépendant de décès, qui touche 10 à 15 % des patients hospitalisés et plus de 50 % des patients admis en unité de soins intensifs. La cause la plus fréquente d'IRA est la septicémie qui touche 48 millions de personnes dans le monde chaque année. Il est important de noter que l'augmentation de 6 à 8 fois du risque de décès que l'IRA entraîne dans la septicémie peut être réversible car les patients atteints de septicémie qui se rétablissent d'une IRA ont une mortalité similaire à 1 et 3 ans que ceux sans IRA. Ces données concordent avec les preuves montrant que le développement de l'IRA entraîne des conséquences de grande envergure comme un dysfonctionnement d'organes à distance et une susceptibilité accrue à l'infection. Ces données suggèrent que l'IRA peut être dans la voie causale du décès par septicémie et que les efforts pour inverser l'IRA peuvent améliorer la survie des patients atteints de septicémie. Cependant, il n'existe pas de thérapies spécifiques pour inverser ou prévenir le développement de l'IRA au cours de la septicémie. Les chercheurs ont récemment démontré que la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), un régulateur principal omniprésent du métabolisme cellulaire et de l'équilibre énergétique, est essentielle pour protéger le rein des lésions et améliorer la survie lors d'une septicémie expérimentale. Les chercheurs ont montré que l'activation pharmacologique de l'AMPK protège de l'IRA et améliore la survie, tandis que l'inhibition augmente les lésions rénales et la mort. Fait intéressant, la metformine, l'agent de première intention recommandé pour le traitement du diabète sucré de type 2, est un activateur connu de l'AMPK. Sur cette base, les chercheurs ont démontré que le traitement par la metformine diminue la mortalité au cours de la septicémie expérimentale. De multiples études humaines observationnelles soutiennent également cette idée. Deux méta-analyses récentes ont conclu que l'exposition à la metformine était associée à une diminution du risque de mortalité. Les chercheurs ont mené la plus grande étude rétrospective appariée sur le score de propension à ce jour et ont démontré que la metformine est associée à une diminution des risques d'IRA modérée à sévère et de décès à 90 jours, ainsi qu'à une augmentation des chances de guérison de l'IRA. Malgré ces preuves, plusieurs lacunes dans les connaissances demeurent. Premièrement, il n'est pas clair si l'effet protecteur de la metformine est dû à des facteurs de confusion. Deuxièmement, on ne sait pas si les résultats des études disponibles sont généralisables aux patients non diabétiques.

Troisièmement, malgré un bilan de plus de 60 ans d'utilisation chez les patients diabétiques, l'innocuité n'a pas été établie chez les patients en choc septique. Cette proposition vise à mener une étude de faisabilité randomisée et contrôlée par placebo pour établir l'innocuité et la faisabilité de l'utilisation de la metformine orale pour prévenir le développement d'une lésion rénale aiguë induite par la septicémie et éclairer un futur essai d'efficacité à grande échelle. Notre hypothèse principale est que dans le traitement des patients atteints de septicémie, la metformine est sûre et efficace pour réduire les élévations induites par la septicémie dans les biomarqueurs AKI. Les chercheurs détermineront l'innocuité de l'utilisation de la metformine pour traiter les patients adultes atteints de septicémie et détermineront le profil pharmacocinétique de la metformine orale (objectif 1), la faisabilité de la mise en œuvre de cette thérapie (objectif 2) et estimeront l'hétérogénéité de l'effet de la metformine sur marqueurs de lésion/stress rénal et sur la fonction mitochondriale plaquettaire circulante (Objectif 3). Cette étude est la première étape critique pour éclairer la conception d'un futur ECR d'efficacité à grande échelle.