Veiligheid en haalbaarheid van metformine voor sepsis-geïnduceerde AKI

Acuut nierletsel (AKI) is een onafhankelijke risicofactor voor overlijden, die 10-15% van de gehospitaliseerde patiënten treft en meer dan 50% van de patiënten die op de intensive care worden opgenomen. De meest voorkomende oorzaak van AKI is sepsis, die elk jaar wereldwijd 48 miljoen mensen treft. Belangrijk is dat de 6-8-voudige toename van het risico op overlijden dat AKI bij sepsis met zich meebrengt, omkeerbaar kan zijn omdat patiënten met sepsis die herstellen van AKI een vergelijkbare 1- en 3-jaars mortaliteit hebben als degenen zonder AKI. Deze gegevens komen overeen met bewijs dat aantoont dat de ontwikkeling van AKI verstrekkende gevolgen heeft, zoals disfunctie van externe organen en een verhoogde vatbaarheid voor infectie. Deze gegevens suggereren dat AKI mogelijk de oorzaak is van de dood door sepsis en dat pogingen om AKI om te keren de overleving van patiënten met sepsis kunnen verbeteren. Er zijn echter geen specifieke therapieën om de ontwikkeling van AKI tijdens sepsis om te keren of te voorkomen. Onderzoekers hebben onlangs aangetoond dat AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK), een alomtegenwoordige hoofdregulator van het celmetabolisme en de energiebalans, van cruciaal belang is om de nier te beschermen tegen letsel en om de overleving tijdens experimentele sepsis te verbeteren. Onderzoekers hebben aangetoond dat farmacologische activering van AMPK beschermt tegen AKI en de overleving verbetert, terwijl remming nierbeschadiging en overlijden verhoogt. Interessant is dat metformine, het aanbevolen eerstelijnsmiddel voor de behandeling van diabetes mellitus type 2, een bekende AMPK-activator is. Op basis hiervan hebben onderzoekers aangetoond dat behandeling met metformine de mortaliteit tijdens experimentele sepsis verlaagt. Meerdere observationele studies bij mensen ondersteunen dit idee ook. Twee recente meta-analyses concludeerden dat blootstelling aan metformine geassocieerd was met een verminderd risico op overlijden. Onderzoekers voerden tot nu toe het grootste propensity-score-gematchte retrospectieve onderzoek uit en toonden aan dat metformine wordt geassocieerd met een afname van de kans op matig-ernstige AKI en overlijden na 90 dagen, evenals met een verhoogde kans op herstel van AKI. Ondanks dit bewijs blijven er verschillende leemten in de kennis bestaan. Ten eerste is het onduidelijk of het beschermende effect van metformine te wijten is aan confounders. Ten tweede is het niet bekend of de resultaten van beschikbare onderzoeken generaliseerbaar zijn voor niet-diabetespatiënten.

Ten derde, ondanks een staat van dienst van meer dan 60 jaar gebruik bij diabetespatiënten, is de veiligheid niet vastgesteld bij patiënten met septische shock. Dit voorstel heeft tot doel een gerandomiseerde, placebogecontroleerde haalbaarheidsstudie uit te voeren om de veiligheid en haalbaarheid van het gebruik van oraal metformine vast te stellen om de ontwikkeling van sepsis-geïnduceerd acuut nierletsel te voorkomen en een toekomstige volledige werkzaamheidsstudie te informeren. Onze overkoepelende hypothese is dat metformine bij de behandeling van patiënten met sepsis veilig en effectief is in het verminderen van sepsis-geïnduceerde verhogingen in AKI-biomarkers. Onderzoekers zullen de veiligheid bepalen van het gebruik van metformine voor de behandeling van volwassen patiënten met sepsis en zullen het farmacokinetische profiel van oraal metformine bepalen (Doel 1), de haalbaarheid van het implementeren van deze therapie (Doel 2) en de heterogeniteit van het effect van metformine op markers van nierbeschadiging/stress en op de circulerende mitochondriale functie van bloedplaatjes (doel 3). Deze studie is de eerste cruciale stap om het ontwerp van een toekomstige, volledige RCT over werkzaamheid te informeren.