Sikkerhet og gjennomførbarhet av metformin for sepsis-indusert AKI

Akutt nyreskade (AKI) er en uavhengig risikofaktor for død, som rammer 10-15 % av sykehuspasienter og mer enn 50 % av pasienter innlagt på intensivavdelingen. Den hyppigste årsaken til AKI er sepsis som rammer 48 millioner mennesker over hele verden hvert år. Viktigere er at den 6-8 ganger økningen i risikoen for død som AKI bærer i sepsis, kan være reversibel fordi pasienter med sepsis som blir friske fra AKI har tilsvarende 1- og 3-års dødelighet som de uten AKI. Disse dataene stemmer overens med bevis som viser at utviklingen av AKI har vidtrekkende konsekvenser som fjerntliggende organdysfunksjon og økt mottakelighet for infeksjon. Disse dataene tyder på at AKI kan være i den kausale veien til død fra sepsis og at forsøk på å reversere AKI kan forbedre overlevelsen hos pasienter med sepsis. Det er imidlertid ingen spesifikke terapier for å reversere eller forhindre utvikling av AKI under sepsis. Etterforskere har nylig vist at AMP-aktivert proteinkinase (AMPK), en allestedsnærværende mesterregulator for cellemetabolisme og energibalanse, er avgjørende for å beskytte nyrene mot skade og forbedre overlevelsen under eksperimentell sepsis. Etterforskere har vist at farmakologisk aktivering av AMPK beskytter mot AKI og forbedrer overlevelse, mens hemming øker nyreskade og død. Interessant nok er metformin, det anbefalte førstelinjemiddelet for behandling av type 2 diabetes mellitus en kjent AMPK-aktivator. Basert på dette har etterforskere vist at behandling med metformin reduserer dødeligheten under eksperimentell sepsis. Flere observasjonsstudier på mennesker støtter også denne ideen. To nyere metaanalyser konkluderte med at eksponering for metformin var assosiert med redusert risiko for dødelighet. Etterforskere utførte den største tilbøyelighetsscore-matchede retrospektive studien til dags dato og viste at metformin er assosiert med en reduksjon i sjansene for moderat alvorlig AKI og død etter 90 dager, samt med en økt sjanse for å bli frisk fra AKI. Til tross for disse bevisene, gjenstår det flere hull i kunnskap. For det første er det uklart om den beskyttende effekten av metformin skyldes konfoundere. For det andre er det ukjent om resultatene av tilgjengelige studier kan generaliseres til ikke-diabetikere.

For det tredje, til tross for mer enn 60 års bruk hos diabetespasienter, er sikkerhet ikke etablert hos pasienter med septisk sjokk. Dette forslaget tar sikte på å gjennomføre en randomisert, placebokontrollert mulighetsstudie for å etablere sikkerheten og gjennomførbarheten ved bruk av oral metformin for å forhindre utvikling av sepsis-indusert akutt nyreskade og informere om en fremtidig fullskala effektstudie. Vår overordnede hypotese er at i behandling av pasienter med sepsis, er metformin trygt og effektivt for å redusere sepsis-induserte økninger i AKI-biomarkører. Undersøkere vil bestemme sikkerheten ved bruk av metformin for å behandle voksne pasienter med sepsis og vil bestemme den farmakokinetiske profilen til oral metformin (mål 1), muligheten for å implementere denne behandlingen (mål 2) og estimere heterogeniteten til effekten av metformin på markører for nyreskade/stress og på sirkulerende blodplate mitokondriell funksjon (Mål 3). Denne studien er det første kritiske trinnet for å informere utformingen av en fremtidig, fullskala effekt RCT.