Sikkerhed og gennemførlighed af Metformin til sepsis-induceret AKI

Akut nyreskade (AKI) er en uafhængig risikofaktor for død, som påvirker 10-15 % af indlagte patienter og mere end 50 % af patienter indlagt på intensivafdelingen. Den hyppigste årsag til AKI er sepsis, som hvert år rammer 48 millioner mennesker verden over. Det er vigtigt, at den 6-8-dobbelte stigning i risikoen for død, som AKI bærer i sepsis, kan være reversibel, fordi patienter med sepsis, der kommer sig fra AKI, har lignende 1- og 3-års dødelighed som dem uden AKI. Disse data stemmer overens med beviser, der viser, at udviklingen af ​​AKI har vidtrækkende konsekvenser som fjerntliggende organdysfunktion og en øget modtagelighed for infektion. Disse data tyder på, at AKI kan være i den kausale vej til død fra sepsis, og at bestræbelser på at vende AKI kan forbedre overlevelsen hos patienter med sepsis. Der er dog ingen specifikke terapier til at vende eller forhindre udviklingen af ​​AKI under sepsis. Forskere har for nylig påvist, at AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), en allestedsnærværende mesterregulator for cellemetabolisme og energibalance, er afgørende for at beskytte nyren mod skade og forbedre overlevelse under eksperimentel sepsis. Efterforskere har vist, at farmakologisk aktivering af AMPK beskytter mod AKI og forbedrer overlevelse, mens hæmning øger nyreskade og død. Interessant nok er metformin, det anbefalede førstevalgsmiddel til behandling af type 2-diabetes mellitus en kendt AMPK-aktivator. Baseret på dette har efterforskere vist, at behandling med metformin nedsætter dødeligheden under eksperimentel sepsis. Flere observationelle menneskelige undersøgelser understøtter også denne idé. To nyere metaanalyser konkluderede, at eksponering for metformin var forbundet med en nedsat risiko for dødelighed. Efterforskere udførte den hidtil største tilbøjelighed-score matchede retrospektive undersøgelse og viste, at metformin er forbundet med et fald i oddsene for moderat-svær AKI og død efter 90 dage, såvel som med en øget chance for helbredelse fra AKI. På trods af disse beviser er der stadig flere huller i viden. For det første er det uklart, om den beskyttende virkning af metformin skyldes konfoundere. For det andet er det uvist, om resultaterne af tilgængelige undersøgelser kan generaliseres til ikke-diabetespatienter.

For det tredje, på trods af en track record på over 60 års brug hos diabetespatienter, er sikkerheden ikke blevet etableret hos patienter med septisk shock. Dette forslag har til formål at udføre en randomiseret, placebokontrolleret gennemførlighedsundersøgelse for at fastslå sikkerheden og gennemførligheden af ​​brugen af ​​oral metformin for at forhindre udviklingen af ​​sepsis-induceret akut nyreskade og informere om et fremtidigt fuldskala effektforsøg. Vores overordnede hypotese er, at ved behandling af patienter med sepsis er metformin sikkert og effektivt til at reducere sepsis-inducerede stigninger i AKI-biomarkører. Forskere vil bestemme sikkerheden ved brugen af ​​metformin til behandling af voksne patienter med sepsis og vil bestemme den farmakokinetiske profil af oral metformin (mål 1), gennemførligheden af ​​at implementere denne terapi (mål 2) og vurdere heterogeniteten af ​​virkningen af ​​metformin på markører for nyreskade/stress og på cirkulerende trombocytmitokondriefunktion (Mål 3). Denne undersøgelse er det første kritiske skridt til at informere designet af en fremtidig fuldskala-effektiv RCT.