Pooperační adjuvantní terapie s GammaTile + systémovou terapií (PATHWAyS)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku 18 let a starší. Způsobilost je omezena na tuto věkovou skupinu vzhledem k tomu, že řada neurokognitivních testů používaných v tomto protokolu není vyvinuta nebo ověřena pro použití u mladší populace.
2. Historie histopatologicky a molekulárně potvrzeného glioblastomu podle konsorcia pro informování o molekulárních a praktických přístupech k taxonomii nádorů centrálního nervového systému (c-IMPACT-NOW) ("difuzní astrocytický gliom, IDH-divoký typ, s molekulárními rysy glioblastomu, Světová zdravotnická organizace" [WHO] stupeň IV"; to vyžaduje přítomnost amplifikace EGFR, zisk celého chromozomu 7 A ztrátu celého chromozomu 10 nebo mutaci promotoru reverzní transkriptázy telomerázy (TERT).
3. Pacienti, pro které jsou bevacizumab nebo lomustin rozumnou systémovou léčbou po operaci.
4. Vhodní pacienti musí mít známou nebo suspektní první recidivu supratentoriálního GBM po předchozím souběžném TMZ a RT v první linii (povolená hypofrakcionace předchozí dávky RT ≥ 40 Gray [Gy] z plánované dávky 60 Gy) a alespoň jeden cyklus adjuvans TMZ. RT musí být ukončena > 45 dní před zařazením a poslední adjuvantní léčba TMZ musí být ukončena nebo ukončena > 10 dní před zařazením. Jsou povoleny předchozí adjuvantní cykly TMZ až do 12, předchozí adjuvantní pole pro léčbu nádorů (TTF) a předchozí dávky externí radioterapie (EBRT) prostřednictvím protonové nebo fotonové léčby až do ekvivalentu 72 Gy. Poznámka: To zahrnuje infratentoriální recidivy nádorů, které byly v době diagnózy supratentoriální. Nádory, které byly při diagnóze infratentoriální, jsou vyloučeny.

5. Vhodné nádory jsou definovány takto:

   1. Supratentoriální
   2. Dvourozměrně měřitelná léze o velikosti alespoň 10 mm, viditelná na dvou nebo více axiálních řezech vzdálených od sebe 5 mm.
   3. Předoperační nádor (včetně zesíleného a nezvětšeného nádoru) plánovaný k resekci, který má maximální průřez 60 mm2 nebo méně.
   4. Nádor, který je dle názoru zařazujícího neurochirurga přístupný pokusu o celkovou resekci (GTR). Předchozí diagnostická biopsie povolena.
   5. Předpokládané umístění GammaTile (tj. nejbližší část lůžka tumoru po resekci, u kterého se předpokládá umístění GammaTile), které je > 15 mm od optického chiasmatu nebo mozkového kmene.
   6. Multifokální zesílená nemoc je povolena, pokud ji lze plně obsáhnout na jednom operačním lůžku při splnění kritéria a-e.
6. Schopnost dokončit MRI hlavy s kontrastem a bez kontrastu a nekontrastní CT.
7. Všechny předměty hovořící plynně anglicky provedou neurokognitivní hodnocení. Pacienti, kteří neovládají angličtinu, se mohou zúčastnit zkoušky, ale nebudou podstupovat neurokognitivní testy, protože srovnávací údaje jsou k dispozici pouze z testů v anglickém jazyce.
8. Stav metylace methyltransferázy (MGMT) nádoru O-6-methylguanin-deoxyribonukleové kyseliny (DNA) musí být k dispozici z jakéhokoli předchozího vzorku nádoru GBM; výsledky rutinně používaných metod pro testování methylace MGMT (např. mutagenně oddělená polymerázová řetězová reakce [MSPCR] nebo kvantitativní polymerázová řetězová reakce [PCR]) jsou přijatelné a výsledky mohou pocházet z místní laboratoře nebo centrální laboratoře použité v předchozí studii.
9. Podezření na podezření na recidivu nádoru je založeno na zobrazovacích a/nebo histologických podkladech. Při zobrazování by minimálně kontrastní MRI sken ≤ 21 dní před registrací (v době randomizace) měl splňovat kritéria Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO).
10. Souběžné systémové nebo lokální protirakovinné léky nebo léčby, jiné než ty, které jsou uvedeny v tomto protokolu, jsou v této studii zakázány, pokud nedochází k progresi.
11. Pacienti mohou být na stabilní nebo klesající dávce steroidů po dobu 1 týdne před screeningem MRI. Doporučuje se použití nejnižší užitečné dávky a nejkratšího užitečného průběhu.
12. Skóre Karnofsky Performance Scale (KPS) ≥ 70 zdokumentované do ± 21 dnů od podpisu souhlasu.
13. Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG-PS) <2 dokumentované ≤ 21 dnů od podpisu souhlasu.

14. Výsledky krevních testů ≤ 21 dní před operací (lze zopakovat před operací):

    1. Leukocyty ≥ 2 500/mm3
    2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3
    3. Absolutní počet lymfocytů ≥ 800/mm3
    4. Krevní destičky ≥ 75 000/mm3
    5. Hemoglobin ≥ 8 g/dl
    6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN)

    7. Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])

       • 2,5 x ULN
    8. Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvtransamináza [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN
    9. Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
    10. Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 od Cockcroft-Gault
15. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči ≤ 7 dní před randomizací. Ženy musí být ochotny okamžitě informovat zkoušejícího, pokud otěhotní kdykoli během zkušebního období. Musí být ochotny používat určitou formu antikoncepce k zabránění otěhotnění během léčby.
16. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas nebo jejich zákonně zmocněný zástupce poskytnout souhlas a oprávnění pro přenositelnost a odpovědnost zdravotního pojištění (HIPAA), pokud fyzicky nejsou schopni podepsat před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií.
17. Dostupnost podrobností o předchozím plánu radioterapie ve formátu Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) je požadována, ale není vyžadována pro účast ve studii.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli předchozí léčba recidivujícího GBM.
2. Pacienti se suspektní nebo potvrzenou radiační nekrózou.
3. Známá somatická nádorová mutace v genu IDH1 nebo IDH2. Není-li dříve dokončeno, sekvenování genů IDH1 a IDH2 není nutné ke stanovení způsobilosti ke studii.
4. Známý defekt opravy zárodečné DNA (nedostatek opravy chybného párování, mutace POLE, např.). Pokud nebylo dříve dokončeno, není k určení způsobilosti pro zkoušku vyžadováno sekvenování zárodečné linie.
5. Pacienti, kteří nejsou podle názoru zkoušejícího nebo lékařského týmu vhodní pro léčbu bevacizumabem nebo lomustinem.
6. Pacienti, u kterých je plánována jakákoli další léčba při absenci recidivujícího nebo progresivního onemocnění.
7. Neočekává se, že by leptomeningeální onemocnění bylo zahrnuto do chirurgické resekce.
8. Historie léčby karmustinovými implantáty (Gliadel)
9. Předchozí nebo souběžná léčba bevacizumabem k léčbě nádoru. Ke snížení edému je povoleno použití bevacizumabu. Musí být bez bevacizumabu alespoň 28 dní před operací.
10. Pokud je bevacizumab předem plánován pro adjuvantní systémovou léčbu, musí být nepřítomny následující kontraindikace použití bevacizumabu. (Poznámka: Pokud existuje některá z těchto kontraindikací, musí být použití lomustinu považováno za systémové činidlo. Pokud jsou bevacizumab i lomustin podle názoru ošetřujícího lékaře nevhodné, musí být pacient vyloučen).

11. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění Definováno následovně: Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (tj. systolický krevní tlak (SBP) > 160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 90 mm Hg navzdory antihypertenzní léčbě).

    1. Cévní mozková příhoda (CMP) v anamnéze ≤ 180 dní.
    2. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris ≤ 180 dní.
    3. Plicní embolie ≤ 180 dní

    4. Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy (vyšší než normální riziko krvácení, tj. dědičná hemoragická teleangiektázie typu I nebo HHT-1) nebo koagulopatie při absenci terapeutické antikoagulace nebo jakékoli krvácení/krvácení > stupeň 3

       • 28 dní před registrací. Poznámka: Pacienti s plnou dávkou antikoagulancií jsou způsobilí za předpokladu, že pacient užíval stabilní dávku po dobu ≥14 dnů.
12. Aktivní rána, vážná nebo nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
13. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu ≤ 180 dní před udělením souhlasu.
14. Předchozí nebo současná léčba zkoumanou systémovou terapií nebo systémovou terapií schválenou FDA pro glioblastom jinou než externí záření (proton nebo foton), temozolomid (Temodar®) nebo pole léčby nádorů (Optune®) (např. jiné formy systémové terapie, cílená terapeutika imunoterapie).
15. Citlivost na materiály získané z skotu (krávy), včetně produktů kolagenu.
16. Pacienti s předchozím nebo souběžným maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba mohou interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu, jsou z této studie vyloučeni.
17. Závažné infekce ≤ 21 dní před podpisem souhlasu včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie, virové infekce (COVID-19 [Corona Virus Disease 2019], hepatitida B nebo C, virus lidské imunodeficience [HIV]) nebo těžký zápal plic.
18. Velký chirurgický zákrok ≤ 21 dní před protokolárním chirurgickým zákrokem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
19. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, nekontrolované hypertenze (systolický krevní tlak > 140 mm Hg nebo diastolický krevní tlak > 90 mm Hg) navzdory optimálnímu léčebnému řízení; infarkt myokardu méně než 6 měsíců před plánovaným datem operace; arteriální trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků) nebo plicní embolie 180 dní před plánovaným datem operace, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by narušily porozumění nebo omezily dodržování studijních požadavků, včetně schopnosti dokončit neurokognitivní vyšetření a dotazníky kvality života a návrat k následné péči
20. Jakákoli souběžná terapie, která by podle názoru zkoušejícího narušovala hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijního zařízení.
21. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, jsou z této studie vyloučeny.
22. Pacienti, u kterých se po předchozí léčbě GBM vyskytla toxicita stupně ≥ 3 (CTCAE v5), pokud se dostatečně nezhojili, což dokazuje pokles na stupeň ≤ 2 nebo pokud nedošlo k úplnému vymizení.