Terapia adjuvante pós-operatória com gammaTile + terapia sistêmica (PATHWAyS)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com idade igual ou superior a 18 anos. A elegibilidade é restrita a esta faixa etária, uma vez que a bateria de testes neurocognitivos utilizados neste protocolo não foi desenvolvida ou validada para uso em uma população mais jovem.
2. História de um glioblastoma histopatologicamente e molecularmente confirmado, de acordo com o Consórcio para Informar Abordagens Moleculares e Práticas para a Taxonomia de Tumores do Sistema Nervoso Central (c-IMPACT-NOW) critérios ("glioma astrocítico difuso, IDH-tipo selvagem, com características moleculares de glioblastoma, Organização Mundial da Saúde [OMS] grau IV"; isso requer a presença de amplificação de EGFR, ganho total do cromossomo 7 E perda total do cromossomo 10 ou mutação do promotor da transcriptase reversa da telomerase (TERT).
3. Pacientes para os quais bevacizumabe ou lomustina são tratamentos sistêmicos razoáveis ​​após a cirurgia.
4. Os pacientes elegíveis devem apresentar uma primeira recorrência conhecida ou suspeita de GBM supratentorial após TMZ e RT simultâneos de primeira linha (hipofracionamento permitido da dose anterior de RT ≥ 40 Gray [Gy] de uma dose planejada de 60 Gy) e pelo menos um ciclo de adjuvante TMZ. A RT deve ter sido concluída >45 dias antes da inscrição, e os tratamentos adjuvantes mais recentes com TMZ devem ter sido concluídos ou encerrados >10 dias antes da inscrição. São permitidos ciclos de TMZ adjuvantes anteriores de até 12, campos de tratamento de tumores adjuvantes anteriores (TTF) e doses anteriores de radioterapia de feixe externo (EBRT) via tratamentos de prótons ou fótons de até 72 Gy equivalentes. Nota: Isso inclui recorrências infratentoriais de tumores que eram supratentoriais no momento do diagnóstico. Os tumores que eram infratentoriais no momento do diagnóstico são excluídos.

5. Os tumores elegíveis são definidos da seguinte forma:

   1. supratentorial
   2. Uma lesão mensurável bidimensional de pelo menos 10 mm, visível em dois ou mais cortes axiais separados por 5 mm.
   3. O tumor pré-operatório (incluindo tumor aumentado e não aumentado) planejado para ressecção com 60 mm2 ou menos na seção transversal máxima.
   4. Tumor que, na opinião do neurocirurgião responsável pela inscrição, é passível de tentativa de ressecção total bruta (GTR). Biópsia diagnóstica prévia permitida.
   5. Colocação antecipada de GammaTile (ou seja, aspecto mais próximo do leito tumoral pós-ressecção que se espera receber a colocação de GammaTile) que é > 15 mm do quiasma óptico ou tronco cerebral.
   6. A doença com realce multifocal é permitida se puder ser totalmente englobada em um leito operatório enquanto atende aos critérios a-e.
6. Capacidade de completar uma ressonância magnética da cabeça com e sem contraste e uma TC sem contraste.
7. Todos os indivíduos fluentes em inglês farão avaliações neurocognitivas. Pacientes não fluentes em inglês são permitidos no julgamento, mas não farão testes neurocognitivos, pois os dados comparativos estão disponíveis apenas em testes no idioma inglês.
8. O estado de metilação da metiltransferase (MGMT) do ácido O-6-metilguanina-desoxirribonucléico (DNA) do tumor deve estar disponível em qualquer amostra anterior de tumor GBM; resultados de métodos usados ​​rotineiramente para testes de metilação de MGMT (por exemplo, reação em cadeia da polimerase separada mutagenicamente [MSPCR] ou reação em cadeia da polimerase quantitativa [PCR]) são aceitáveis ​​e os resultados podem ser de um laboratório local ou laboratório central usado por um estudo anterior.
9. A suspeita de suspeita de recorrência do tumor é baseada em exames de imagem e/ou histológicos. Se a imagem, no mínimo, uma ressonância magnética com contraste ≤ 21 dias antes do registro (no momento da randomização) deve atender aos critérios de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO).
10. Medicamentos ou tratamentos anticancerígenos sistêmicos ou locais concomitantes, além daqueles neste protocolo, são proibidos neste estudo na ausência de progressão.
11. Os pacientes podem estar em uma dose estável ou decrescente de esteróides por 1 semana antes da ressonância magnética de triagem. A utilização da dose útil mais baixa e o curso útil mais curto são encorajados.
12. Pontuação da Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS) de ≥ 70 documentada em ± 21 dias após a assinatura do consentimento.
13. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) de <2 documentado ≤ 21 dias após a assinatura do consentimento.

14. Resultados dos exames de sangue ≤ 21 dias antes da cirurgia (podem ser repetidos antes da cirurgia):

    1. Leucócitos ≥ 2.500/mm3
    2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
    3. Contagem absoluta de linfócitos ≥ 800/mm3
    4. Plaquetas ≥ 75.000/mm3
    5. Hemoglobina ≥ 8 g/dL
    6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN podem ser inscritos)

    7. Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT])

       • 2,5 x LSN
    8. Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN
    9. Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
    10. Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 por Cockcroft-Gault
15. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo ≤ 7 dias antes da randomização. As mulheres devem estar dispostas a notificar o investigador imediatamente se ficarem grávidas a qualquer momento durante o período experimental. Eles devem estar dispostos a usar uma forma de contracepção para evitar a gravidez durante o tratamento.
16. Disposição e capacidade de fornecer consentimento informado por escrito ou ter seu representante legalmente autorizado a fornecer consentimento e autorização de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde (HIPAA) para eles, se fisicamente incapazes de assinar antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
17. A disponibilidade de detalhes do plano de tratamento de radioterapia anterior no formato Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) é desejada, mas não obrigatória para a participação no estudo.

Critério de exclusão:

1. Qualquer tratamento anterior para GBM recorrente.
2. Pacientes com suspeita ou confirmação de necrose por radiação.
3. Mutação tumoral somática conhecida no gene IDH1 ou IDH2. Se não for concluído anteriormente, o sequenciamento dos genes IDH1 e IDH2 não é necessário para determinar a elegibilidade do estudo.
4. Defeito de reparo de DNA germinativo conhecido (deficiência de reparo de incompatibilidade, mutação POLE, por exemplo). Se não for concluído anteriormente, o sequenciamento da linhagem germinativa não é necessário para determinar a elegibilidade do estudo.
5. Pacientes não apropriados para tratamento com bevacizumabe ou lomustina, na opinião do investigador ou da equipe médica.
6. Pacientes para os quais qualquer tratamento adicional é planejado na ausência de doença recorrente ou progressiva.
7. Não se espera que a doença leptomeníngea seja englobada pela ressecção cirúrgica.
8. Histórico de tratamento com implantes de carmustina (Gliadel)
9. Terapia anterior ou concomitante com bevacizumabe para tratamento de tumor. O uso de bevacizumabe é permitido para redução do edema. Deve estar sem bevacizumabe por pelo menos 28 dias antes da cirurgia.
10. Se bevacizumabe for pré-planejado para tratamento sistêmico adjuvante, as seguintes contraindicações ao uso de bevacizumabe devem estar ausentes. (Nota: Se houver alguma dessas contraindicações, o uso de lomustina deve ser considerado como agente sistêmico. Se tanto o bevacizumabe quanto a lomustina forem inapropriados na opinião do médico assistente, o paciente deve ser excluído).

11. Doença Cardiovascular Clinicamente Significativa Definida como segue: Hipertensão inadequadamente controlada (ou seja, pressão arterial sistólica (PAS) > 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) > 90 mm Hg apesar da terapia anti-hipertensiva).

    1. História de acidente vascular cerebral (AVC) ≤ 180 dias.
    2. Infarto do miocárdio ou angina instável ≤ 180 dias.
    3. Embolia pulmonar ≤180 dias

    4. Evidência ou história de diátese hemorrágica (risco maior que o normal de sangramento, ou seja, Telangiectasia Hemorrágica Hereditária Tipo I ou HHT-1) ou coagulopatia na ausência de anticoagulação terapêutica ou qualquer evento hemorrágico/hemorrágico > Grau 3

       • 28 dias antes do registro. Nota: Os pacientes com anticoagulantes de dose completa são elegíveis desde que o paciente esteja em uma dose estável por ≥14 dias.
12. Ferida ativa, ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
13. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal ≤ 180 dias antes do consentimento.
14. Tratamento anterior ou atual com uma terapia sistêmica em investigação ou aprovada pela FDA para glioblastoma que não seja radiação de feixe externo (próton ou fóton), temozolomida (Temodar®) ou campos de tratamento tumoral (Optune®) (por exemplo, outras formas de terapia sistêmica, terapia direcionada , Imunoterapia).
15. Sensibilidade a materiais derivados de bovinos (vacas), incluindo produtos de colágeno.
16. Os pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são excluídos deste estudo.
17. Infecções graves ≤ 21 dias antes da assinatura do consentimento, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia, infecções virais (COVID-19 [Corona Virus Disease 2019], Hepatite B ou C, Vírus da Imunodeficiência Humana [HIV]) ou pneumonia grave.
18. Procedimento cirúrgico de grande porte ≤ 21 dias antes da cirurgia de protocolo ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do tratamento do estudo.
19. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >140 mm Hg ou pressão arterial diastólica >90 mm Hg), apesar do tratamento médico ideal; infarto do miocárdio menos de 6 meses antes da data planejada da cirurgia; eventos trombóticos ou embólicos arteriais, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ou embolia pulmonar 180 dias antes da data planejada da cirurgia, ou doença psiquiátrica/situações sociais que prejudicariam a compreensão ou limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, incluindo a capacidade de concluir avaliações neurocognitivas e questionários de qualidade de vida, e retorno para cuidados de acompanhamento
20. Qualquer terapia concomitante que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do dispositivo de estudo.
21. As mulheres que estão grávidas ou amamentando são excluídas deste estudo.
22. Pacientes que apresentaram toxicidade de grau ≥ 3 (CTCAE v5) de tratamento anterior com GBM, a menos que tenham se recuperado suficientemente conforme evidenciado por uma queda para grau ≤2 ou tenham resolução total.