Thérapie adjuvante postopératoire avec/sans GammaTile + thérapie systémique (PATHWAyS)

Critère d'intégration:

1. Patients âgés de 18 ans et plus. L'éligibilité est limitée à ce groupe d'âge étant donné que la batterie de tests neurocognitifs utilisés dans ce protocole n'est pas développée ou validée pour une utilisation dans une population plus jeune.
2. Antécédents d'un glioblastome confirmé histopathologiquement et moléculairement, selon les critères du Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to Central Nervous System Tumor Taxonomy (c-IMPACT-NOW) ("diffuse astrocytic glioma, IDH-wildtype, with molecule features of glioblastoma, World Health Organization [WHO] grade IV » ; cela nécessite la présence d'une amplification de l'EGFR, d'un gain de chromosome 7 entier ET d'une perte de chromosome 10 entier, ou d'une mutation du promoteur de la transcriptase inverse de la télomérase (TERT).
3. Patients pour lesquels le bevacizumab ou la lomustine sont des traitements systémiques raisonnables après la chirurgie.
4. Les patients éligibles doivent présenter une première récidive connue ou suspectée d'un GBM supratentoriel après une TMZ et une RT concomitantes de première intention (hypofractionnement autorisé d'une dose de RT antérieure ≥ 40 Gy [Gy] d'une dose prévue de 60 Gy) et au moins un cycle de TMZ adjuvant. La RT doit s'être terminée > 45 jours avant l'inscription, et le ou les traitements TMZ adjuvants les plus récents doivent avoir été conclus ou terminés > 10 jours avant l'inscription. Les cycles TMZ adjuvants antérieurs jusqu'à 12, les champs de traitement des tumeurs adjuvants antérieurs (TTF) et les doses antérieures de radiothérapie par faisceau externe (EBRT) via des traitements par protons ou photons jusqu'à 72 équivalents Gy sont autorisés. Remarque : Cela inclut les récidives sous-tentorielles de tumeurs qui étaient supra-tentorielles au moment du diagnostic. Les tumeurs qui étaient sous-tentorielles au moment du diagnostic sont exclues.

5. Les tumeurs éligibles sont définies comme suit :

   1. Supratentoriel
   2. Lésion bidimensionnelle mesurable d'au moins 10 mm, visible sur deux ou plusieurs coupes axiales distantes de 5 mm.
   3. La tumeur préopératoire (y compris la tumeur rehaussée et non rehaussée) prévue pour une résection de 60 mm2 ou moins en section transversale maximale.
   4. Tumeur qui, de l'avis du neurochirurgien recruteur, se prête à une tentative de résection totale brute (GTR). Biopsie diagnostique préalable autorisée.
   5. Placement anticipé de GammaTile (c'est-à-dire l'aspect le plus proche du lit tumoral post-résection qui devrait recevoir le placement de GammaTile) qui est > 15 mm du chiasma optique ou du tronc cérébral.
   6. La maladie multifocale rehaussée est autorisée si elle peut être entièrement englobée dans un lit opératoire tout en répondant aux critères a-e.
6. Capacité à réaliser une IRM de la tête avec et sans contraste, et un scanner sans contraste.
7. Tous les sujets parlant couramment l'anglais effectueront des évaluations neurocognitives. Les patients qui ne parlent pas couramment l'anglais sont autorisés à participer à l'essai mais ne passeront pas de tests neurocognitifs car les données comparatives ne sont disponibles que pour les tests en anglais.
8. Le statut de méthylation de l'acide O-6-méthylguanine-désoxyribonucléique (ADN) méthyltransférase (MGMT) de la tumeur doit être disponible à partir de tout échantillon de tumeur GBM antérieur ; les résultats des méthodes couramment utilisées pour les tests de méthylation MGMT (p.
9. La suspicion de récidive tumorale suspectée repose sur des motifs d'imagerie et/ou histologiques. En cas d'imagerie, au minimum une IRM avec contraste amélioré ≤ 21 jours avant l'enregistrement (au moment de la randomisation) doit répondre aux critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO).
10. Les médicaments ou traitements anticancéreux systémiques ou locaux concomitants, autres que ceux de ce protocole, sont interdits dans cette étude en l'absence de progression.
11. Les patients peuvent être sous corticothérapie à dose stable ou décroissante pendant 1 semaine avant l'IRM de dépistage. L'utilisation de la dose utile la plus faible et de la cure utile la plus courte est encouragée.
12. Score sur l'échelle de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 documenté dans les ± 21 jours suivant la signature du consentement.
13. Score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) de <2 documenté ≤ 21 jours après la signature du consentement.

14. Résultats des tests sanguins ≤ 21 jours avant la chirurgie (peut être refait avant la chirurgie) :

    1. Leucocytes ≥ 2 500/mm3
    2. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3
    3. Nombre absolu de lymphocytes ≥ 800/mm3
    4. Plaquettes ≥ 75 000/mm3
    5. Hémoglobine ≥ 8 g/dL
    6. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (cependant, les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inscrits)

    7. Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])

       • 2,5 x LSN
    8. Alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN
    9. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
    10. Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 par Cockcroft-Gault
15. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif ≤ 7 jours avant la randomisation. Les femmes doivent être disposées à informer immédiatement l'investigateur si elles tombent enceintes à tout moment pendant la période d'essai. Ils doivent être disposés à utiliser une forme de contraception pour éviter une grossesse pendant le traitement.
16. Volonté et capacité à fournir un consentement éclairé écrit ou à demander à leur représentant légalement autorisé de fournir leur consentement et leur autorisation de portabilité et de responsabilité en matière d'assurance maladie (HIPAA) s'ils sont physiquement incapables de signer avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude.
17. La disponibilité des détails du plan de traitement de radiothérapie antérieur au format Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) est souhaitée mais pas obligatoire pour la participation à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Tout traitement antérieur pour GBM récurrent.
2. Patients présentant une radionécrose suspectée ou confirmée.
3. Mutation tumorale somatique connue dans le gène IDH1 ou IDH2. S'il n'a pas été effectué auparavant, le séquençage des gènes IDH1 et IDH2 n'est pas nécessaire pour déterminer l'éligibilité à l'essai.
4. Défaut connu de réparation de l'ADN germinal (déficit de réparation des mésappariements, mutation POLE, par exemple). S'il n'a pas été effectué auparavant, le séquençage de la lignée germinale n'est pas nécessaire pour déterminer l'admissibilité à l'essai.
5. Patients non éligibles au traitement par bevacizumab ou lomustine, de l'avis de l'investigateur ou de l'équipe médicale.
6. Patients pour lesquels un traitement supplémentaire est prévu en l'absence de maladie récurrente ou évolutive.
7. La maladie leptoméningée ne devrait pas être englobée par la résection chirurgicale.
8. Antécédents de traitement par implants carmustine (Gliadel)
9. Traitement antérieur ou concomitant par bevacizumab pour le traitement d'une tumeur. L'utilisation du bevacizumab est autorisée pour réduire l'œdème. Doit être hors bevacizumab pendant au moins 28 jours avant la chirurgie.
10. Si le bevacizumab est pré-programmé pour un traitement systémique adjuvant, les contre-indications suivantes à l'utilisation du bevacizumab doivent être absentes. (Remarque : si l'une de ces contre-indications existe, l'utilisation de la lomustine doit être considérée comme l'agent systémique. Si le bevacizumab et la lomustine sont tous deux inappropriés de l'avis du médecin traitant, le patient doit être exclu).

11. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative Définie comme suit : hypertension insuffisamment contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique (PAS) > 160 mm Hg et/ou pression artérielle diastolique (PAD) > 90 mm Hg malgré un traitement antihypertenseur).

    1. Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ≤ 180 jours.
    2. Infarctus du myocarde ou angor instable ≤ 180 jours.
    3. Embolie pulmonaire ≤180 jours

    4. Signes ou antécédents de diathèse hémorragique (risque de saignement supérieur à la normale, c'est-à-dire télangiectasie hémorragique héréditaire de type I ou HHT-1) ou de coagulopathie en l'absence d'anticoagulation thérapeutique ou de tout événement hémorragique/hémorragique > grade 3

       • 28 jours avant l'inscription. Remarque : Les patients sous anticoagulants à dose complète sont éligibles à condition que le patient ait reçu une dose stable pendant ≥ 14 jours.
12. Plaie active, plaie grave ou ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
13. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal ≤ 180 jours avant le consentement.
14. Traitement antérieur ou actuel avec une thérapie systémique expérimentale ou approuvée par la FDA pour le glioblastome autre que le rayonnement externe (proton ou photon), le témozolomide (Temodar®) ou les champs de traitement des tumeurs (Optune®) (par exemple, d'autres formes de thérapie systémique, thérapies ciblées , immunothérapie).
15. Sensibilité aux matières d'origine bovine (vache), y compris les produits à base de collagène.
16. Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement a le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont exclus de cet essai.
17. Infections graves ≤ 21 jours avant la signature du consentement, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie, infections virales (COVID-19 [Corona Virus Disease 2019], hépatite B ou C, virus de l'immunodéficience humaine [VIH]) ou pneumonie grave.
18. Intervention chirurgicale majeure ≤ 21 jours avant la chirurgie du protocole ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
19. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 90 mm Hg) malgré une prise en charge médicale optimale ; infarctus du myocarde moins de 6 mois avant la date prévue de la chirurgie ; événements thrombotiques ou emboliques artériels, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires) ou une embolie pulmonaire 180 jours avant la date prévue de la chirurgie, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui altéreraient la compréhension ou limiteraient le respect des exigences de l'étude, y compris la capacité à effectuer des évaluations neurocognitives questionnaires de qualité de vie et de retour pour les soins de suivi
20. Toute thérapie concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du dispositif à l'étude.
21. Les femmes enceintes ou qui allaitent sont exclues de cette étude.
22. Patients ayant présenté une toxicité de grade ≥ 3 (CTCAE v5) suite à un traitement antérieur par GBM, à moins qu'ils n'aient suffisamment récupéré comme en témoigne une chute au grade ≤ 2 ou qu'ils aient une résolution complète.