Postoperativ adjuverende terapi m/wo GammaTile + systemisk terapi (PATHWAyS)

Inklusionskriterier:

1. Patienter i alderen 18 år og derover. Berettigelse er begrænset til denne aldersgruppe, da batteriet af neurokognitive tests, der anvendes i denne protokol, ikke er udviklet eller valideret til brug i en yngre befolkning.
2. Historie om et histopatologisk og molekylært bekræftet glioblastom, pr. konsortium for at informere molekylære og praktiske tilgange til centralnervesystemtumortaksonomi (c-IMPACT-NOW) kriterier ("diffus astrocytisk gliom, IDH-vildtype, med molekylære træk ved glioblastom, Verdenssundhedsorganisationen) [WHO] grad IV"; dette kræver tilstedeværelse af amplifikation af EGFR, forstærkning af hel kromosom 7 OG tab af hel kromosom 10 eller telomerase revers transkriptase (TERT) promotormutation.
3. Patienter, for hvilke bevacizumab eller lomustin er rimelige systemiske behandlinger efter operation.
4. Kvalificerede patienter skal opleve et kendt eller mistænkt første recidiv af en supratentorial GBM efter tidligere førstelinjes samtidige TMZ og RT (tilladt hypofraktionering af tidligere RT-dosis ≥ 40 Gray [Gy] af en planlagt 60 Gy-dosis) og mindst én cyklus af adjuvans TMZ. RT skal være afsluttet >45 dage før tilmelding, og seneste adjuverende TMZ-behandling(er) skal være afsluttet eller afsluttet >10 dage før tilmelding. Tidligere adjuverende TMZ-cyklusser op til 12, forudgående adjuverende tumor-treating fields (TTF) og tidligere External Beam Radiotherapy (EBRT) doser via proton- eller fotonbehandlinger op til 72 Gy-ækvivalent er tilladt. Bemærk: Dette inkluderer infratentoriale tilbagefald af tumorer, der var supratentoriale ved diagnosen. Tumorer, der var infratentoriale ved diagnosen, er udelukket.

5. Kvalificerede tumorer er defineret som følgende:

   1. Supratentorial
   2. En todimensionelt målbar læsion på mindst 10 mm, synlig på to eller flere aksiale skiver 5 mm fra hinanden.
   3. Den præoperative tumor (inklusive forstærket og uforstærket tumor) planlagt til resektion, der er 60 mm2 eller mindre i maksimalt tværsnit.
   4. Tumor, der efter den tilmeldte neurokirurg er modtagelig for forsøg på grov total resektion (GTR). Forudgående diagnostisk biopsi tilladt.
   5. Forventet GammaTile-placering (dvs. det nærmeste aspekt af postresektions-tumorleje, der forventes at modtage GammaTile-placering), som er > 15 mm fra den optiske chiasme eller hjernestammen.
   6. Multifokal forstærkende sygdom er tilladt, hvis den kan være fuldt omsluttet i én operationsseng, mens den opfylder kriteriet a-e.
6. Evne til at gennemføre en MR af hovedet med og uden kontrast, og en ikke-kontrast CT.
7. Alle fag, der behersker engelsk, vil gennemføre neurokognitive evalueringer. Patienter, der ikke taler flydende engelsk, er tilladt på prøve, men vil ikke tage neurokognitive tests, da sammenlignende data kun er tilgængelige fra test på engelsk.
8. Tumor O-6-methylguanine-deoxyribonukleinsyre (DNA) methyltransferase (MGMT) methyleringsstatus skal være tilgængelig fra enhver tidligere GBM tumorprøve; resultater af rutinemæssigt anvendte metoder til MGMT-methyleringstestning (f.eks. mutagenisk adskilt polymerasekædereaktion [MSPCR] eller kvantitativ polymerasekædereaktion [PCR]) er acceptable, og resultaterne kan være fra et lokalt laboratorium eller centralt laboratorium, der er brugt af en tidligere undersøgelse.
9. Mistanke om formodet tumortilbagefald er billeddiagnostisk og/eller histologisk. Ved billeddiagnostik skal som minimum en kontrastforstærket MR-scanning ≤21 dage før registrering (på randomiseringstidspunktet) opfylde kriterierne for Respons Assessment in Neuro-Oncology (RANO).
10. Samtidig systemisk eller lokal anti-cancer medicin eller behandling, bortset fra dem i denne protokol, er forbudt i denne undersøgelse i fravær af progression.
11. Patienter kan være på en stabil eller faldende dosis af steroider i 1 uge før screenings-MR. Anvendelse af den laveste brugbare dosis og korteste brugbare kursus opfordres.
12. Karnofsky Performance Scale (KPS) score på ≥ 70 dokumenteret inden for ± 21 dage efter underskrivelse af samtykke.
13. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score (ECOG-PS) på <2 dokumenteret ≤ 21 dage efter underskrivelse af samtykke.

14. Blodprøveresultater ≤ 21 dage før operationen (kan køres igen før operationen):

    1. Leukocytter ≥ 2.500/mm3
    2. Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3
    3. Absolut lymfocyttal ≥ 800/mm3
    4. Blodplader ≥ 75.000/mm3
    5. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
    6. Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 x ULN, tilmeldes)

    7. Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])

       • 2,5 x ULN
    8. Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN
    9. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
    10. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 af Cockcroft-Gault
15. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest ≤7 dage før randomisering. Kvinder skal være villige til straks at underrette investigator, hvis de bliver gravide på noget tidspunkt i forsøgsperioden. De skal være villige til at bruge en form for prævention for at forhindre graviditet under behandlingen.
16. Vilje og evne til at give skriftligt informeret samtykke eller få deres juridisk autoriserede repræsentant til at give samtykke og Health Insurance Portability and Accountability (HIPAA) autorisation for dem, hvis de fysisk ikke er i stand til at underskrive før udførelsen af ​​en undersøgelsesrelateret procedure.
17. Tilgængelighed af tidligere strålebehandlingsplandetaljer i Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) format er ønsket, men ikke påkrævet for at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tidligere behandling for tilbagevendende GBM.
2. Patienter med mistanke om eller bekræftet strålingsnekrose.
3. Kendt somatisk tumormutation i IDH1- eller IDH2-genet. Hvis det ikke tidligere er afsluttet, er sekventering af IDH1- og IDH2-generne ikke påkrævet for at bestemme forsøgsberettigelse.
4. Kendt kimlinje-DNA-reparationsdefekt (mismatch-reparationsmangel, POLE-mutation, f.eks.). Hvis det ikke tidligere er gennemført, er kimlinjesekventering ikke påkrævet for at afgøre forsøgsberettigelse.
5. Patienter, der ikke er egnede til behandling med bevacizumab eller lomustin, efter investigatorens eller det medicinske teams mening.
6. Patienter, for hvem der er planlagt yderligere behandling i fravær af tilbagevendende eller progressiv sygdom.
7. Leptomeningeal sygdom forventes ikke at være omfattet af den kirurgiske resektion.
8. Historie om behandling med carmustinimplantater (Gliadel)
9. Tidligere eller samtidig behandling med bevacizumab til behandling af tumor. Brug af bevacizumab er tilladt for at reducere ødem. Skal være fri for bevacizumab i mindst 28 dage før operationen.
10. Hvis bevacizumab på forhånd er planlagt til adjuverende systemisk behandling, skal følgende kontraindikationer for brugen af ​​bevacizumab være fraværende. (Bemærk: Hvis nogen af ​​disse kontraindikationer eksisterer, skal brugen af ​​lomustin betragtes som det systemiske middel. Hvis både bevacizumab og lomustin er uhensigtsmæssige efter den behandlende læges mening, skal patienten udelukkes).

11. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom Defineret som følger: Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk (SBP) > 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) > 90 mm Hg trods antihypertensiv behandling).

    1. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) ≤ 180 dage.
    2. Myokardieinfarkt eller ustabil angina ≤ 180 dage.
    3. Lungeemboli ≤180 dage

    4. Bevis eller anamnese med blødende diatese (større end normalt risiko for blødning, dvs. arvelig hæmoragisk telangiektasi type I eller HHT-1) eller koagulopati i fravær af terapeutisk anti-koagulation eller enhver blødning/blødningshændelse > grad 3

       • 28 dage før tilmelding. Bemærk: Patienter med fulddosis antikoagulantia er kvalificerede, forudsat at patienten har været på en stabil dosis i ≥14 dage.
12. Aktivt sår, et alvorligt eller ikke-helende sår, et aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
13. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces ≤ 180 dage før samtykke.
14. Tidligere eller aktuel behandling med en undersøgelses- eller FDA-godkendt systemisk terapi for andre glioblastomer end ekstern strålestråling (proton eller foton), temozolomid (Temodar®) eller tumorbehandlingsfelter (Optune®) (f.eks. andre former for systemisk terapi, målrettet terapi immunterapi).
15. Følsomhed over for bovine (ko)-afledte materialer, herunder kollagenprodukter.
16. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er udelukket fra dette forsøg.
17. Alvorlige infektioner ≤ 21 dage før underskrivelse af samtykke, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi, virusinfektioner (COVID-19 [Corona Virus Disease 2019], Hepatitis B eller C, Human Immunodeficiency Virus [HIV]) eller svær lungebetændelse.
18. Større kirurgisk indgreb ≤21 dage før protokolkirurgi eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsesbehandlingen.
19. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >140 mm Hg eller diastolisk blodtryk >90 mm Hg) på trods af optimal medicinsk behandling; myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før den planlagte operationsdato; arterielle trombotiske eller emboliske hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald) eller lungeemboli 180 dage før den planlagte operationsdato, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville svække forståelsen eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, herunder evnen til at gennemføre neurokognitive vurderinger og livskvalitetsspørgeskemaer, og vender tilbage til opfølgende behandling
20. Enhver samtidig behandling, der efter investigators mening ville forstyrre evalueringen af ​​undersøgelsesudstyrets sikkerhed eller effektivitet.
21. Kvinder, der er gravide eller ammer, er udelukket fra denne undersøgelse.
22. Patienter, der oplevede en toksicitet på grad ≥ 3 (CTCAE v5) fra tidligere GBM-behandling, medmindre de er blevet tilstrækkeligt restitueret, som bevist ved et fald til grad ≤2 eller har fuld opløsning.